O evropských standardech, které už měly být – a snad konečně budou!

O čem budou nové evropské guidelines léčby roztroušené sklerózy, na jejichž tvorbě poprvé v historii spolupracují European Academy of Neurology (EAN) a European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) již od r. 2015? Prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., vedoucí MS Centra Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, ve své přednášce prozradila, že půjde hlavně o již zmíněnou léčbu, a to moderními účinnými imunomodulačními léky. Nomenklatura onemocnění, jeho diagnostika i léčba ataky jsou dobře popsány již dnes a není důvod na tom zásadně něco měnit.

Aktuální diagnostické standardy RS

Základem jsou podle sdělení prof. Kubaly Havrdové (v zemích mimo ČR) tzv. McDonaldova kritéria, dosud stále ve verzi z r. 2010. Jejich revize aktuálně probíhá, jedinou změnou, která se zatím rýsuje, je však jen (znovu)zařazení vyšetření likvoru do diagnostiky. Prof. Kubala Havrdová to podle svých slov vítá, protože odborníci v ČR se mu – ve shodě se svými kolegy ze Skandinávie či z převážně německy mluvících zemí – soustavně věnují. „Není to sice specifické vyšetření, ale podpůrné rozhodně ano. Není mnoho nemocí, které by se v míře nad 90 % projevovaly oligoklonálními pásy jako roztroušená skleróza,“ připomněla prof. Kubala Havrdová.

Trendem současnosti je minimalizace užívání termínu klinicky izolovaný syndrom (CIS) – pacienti, u nichž je zachycena gadolinium enhancující léze při první diagnostické magnetické rezonanci, jsou považováni za pacienty s RS, je-li splněna podmínka diseminace v čase.

DIAGNOSTIKA NEUROMYELITIS OPTICA

• Pacienti pozitivní na protilátky proti aquaporinu 4 – stačí jeden z hlavních příznaků (po vyloučení jiných diagnóz).
• Pacienti negativní na protilátky proti aquaporinu 4 – vyžaduje se současná přítomnost dvou hlavních klinických charakteristik, z nichž jednou musí být:

– optická neuritida (ON) či

– longitudinálně extenzivní transverzální myelitida (LETM) přesahující tři obratle (oproti RS je častěji transverzální s centrálním postižením, otokem míchy a bolestí, s paroxysmálními tonickými spasmy) nebo

– syndrom area postrema – škytavka, nauzea, vomitus, často s dobrou odpovědí na steroidy.

Aby pacienti zbytečně nekončili na gastroenterologii, prof. Kubala Havrdová zdůraznila, že na syndrom area postrema je nutno pomýšlet včas – stejně jako na akutní kmenový syndrom (zvracení, škytavka, okohybné poruchy), symptomatickou narkolepsii nebo akutní diencefalický syndrom (hypersomnie, poruchy termoregulace či vědomí) a také na symptomatický cerebrální syndrom, s nímž se donedávna v diferenciální diagnostice RS příliš nepočítalo (encefalopatie, fokální neurologické syndromy, reverzibilní posteriorní hypertenzní encefalopatie).

Změny v popisu fenotypu RS

RELABUJÍCÍ ONEMOCNĚNÍ

Podle Lublinova dělení z r. 1996 existovala relaps-remitentní forma RS – buď s plným zotavením, nebo s přetrvávajícím/reziduálním deficitem po neúplném zotavení.

Podle Lublina (Neurology 2014) se prosazuje nové dělení na:

• klinicky izolovaný syndrom – neaktivní (jak připomněla prof. Kubala Havrdová, v ČR toto hodnocení – s ohledem na užití steroidů – závisí především na tom, jak rychle se podaří provést vyšetření magnetickou rezonancí), nebo aktivní, který už je považován za
• relaps-remitentní chorobu, která opět může být aktivní, nebo neaktivní – dosažení posledně jmenovaného stavu by mělo být základním cílem léčby.

PROGRESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ

Podle dělení z r. 1996 existovala primárně progresivní RS (s akumulací invalidity od samého počátku), sekundárně progresivní RS (s akumulací invalidity po remitentní fázi) a progresivní relabující RS (s jasnými ataky bez úplné úzdravy).

Nové dělení podle Lublina (Neurology 2014) zní:

• aktivní onemocnění s progresí,
• aktivní onemocnění bez progrese,
• neaktivní onemocnění s progresí a
• neaktivní onemocnění bez progrese.

Léčba RS

Jak uvedla prof. Kubala Havrdová, nové evropské guidelines nebudou řešit:

• Léčbu ataky – je dobře popsána v doporučeních European Federation for Neurological Societies (EFNS) z r. 2005 a není na ní co měnit. Jediné, co v této oblasti podle sdělení prof. Kubaly Havrdové přibylo, je poznání, že perorální kortikosteroidy jsou stejně účinné jako intravenózní. Pro dosažení totožné biologické dostupnosti by se však měla dávka o čtvrtinu zvýšit, a to je v ČR těžko aplikovatelné. Podle aktuálně platných cen a úhrad by totiž pět tablet methylprednisolonu po 100 mg vyšlo dráž než jedna infuze...
• Symptomatickou léčbu – v této oblasti přibyla registrace fampridinu a v některých státech i léčebného konopí, ale kritéria nejsou napříč evropskými zeměmi jednotná a dostupnost stejná, proto není snaha v tomto ohledu evropská doporučení měnit.

IMUNOMODULAČNÍ LÉČBA – BUDOUCÍ ALGORITMUS...

To, jak budou (pravděpodobně) vypadat nová evropská doporučení a s nimi i české národní standardy, napovídá precizní zpracování algoritmů, které pocházejí z Německa, o němž mj. v Praze přednášel i prof. Heinz Wiendl z Westfälische Wilhelms-Universität (více informací na jiném místě tohoto vydání AM Review ‒ pozn. red.).

Německá terapeutická doporučení pro relaps-remitentní RS rozlišují léčbu:

• akutního relapsu – methylprednisolon 1000 mg nebo max. 2000 mg i. v. po dobu 5 dnů, nebo plazmaferéza;
• mírně/středně aktivního onemocnění – interferon beta 1a/b, pegylovaný interferon, glatiramer acetát, dimethyl fumarát, teriflunomid;
• vysoce aktivního onemocnění – alemtuzumab, fingolimod, natalizumab, v budoucnu nepochybně i daklizumab a léčba cílená na B buňky (okrelizumab aj.), dále také rituximab a neselektivní, nicméně účinná imunosupresiva mitoxantron a cyklofosfamid, event. experimentální transplantace hematopoetických kmenových buněk.

... ANEB VÍTEJTE V NOVÉ ÉŘE LÉČBY RS

Vzhledem k tomu, že neexistují (dosud) jednotná doporučení, lze se inspirovat i z prací různých jednotlivých autorů. Prof. Kubala Havrdová se zastavila mj. u Broadleyho publikace (Medical Journal of Australia, 2015), aby na jejích vybraných tezích demonstrovala, co přináší „nová éra“ léčby RS:

• Pacienti s aktivním klinicky izolovaným syndromem by měli být léčeni injekčními léky modifikujícími chorobu.
• Kritériem aktivního relaps-remitentního onemocnění jsou dva relapsy během dvou let. „Tak je to ve světě běžné, ne jako u nás, kde platí pro pacienty diskriminační omezení 2 ataky/1 rok nebo 3 ataky/2 roky,“ zdůraznila prof. Kubala Havrdová a dodala, že „... to už by jinde ve vyspělém světě byla ‚superaktivní‘ choroba a její léčba by asi začínala rovnou druhou linií.“ Podle Broadleyho by pacientům s aktivním relaps-remitentním onemocněním (ještě jednou pro připomenutí: 2 ataky/2 roky) měla být nabídnuta k výběru celá škála léčebných možností zahrnujících interferon beta, glatiramer acetát, natalizumab, fingolimod, teriflunomid, dimethyl fumarát nebo alemtuzumab. „Konkrétní volba by podle Broadleyho publikace měla záviset na posouzení individuálních charakteristik, včetně nálezu na magnetické rezonanci, a individuálních rizik – a také na diskusi se samotným pacientem. Nám se zatím o takové široké míře volby může bohužel jen zdát,“ posteskla si prof. Kubala Havrdová.
• U pacientů se špatnými prognostickými indikátory hned na začátku relaps-remitentní RS (např. s rozsáhlým nálezem na magnetické rezonanci, první atakou motorickou nebo cerebrální apod.) by měla být zvážena léčba fingolimodem, dimethyl fumarátem, natalizumabem nebo alemtuzumabem – tedy s přeskočením injekčních léků. Jak poznamenala prof. Kubala Havrdová, i Broadleyho publikace počítá s finančními limity, které poněkud eufemisticky nazývá „technickými důvody“, když praví, že: „... v klinických situacích, kdy z technických důvodů nejsou uspokojeny požadavky na úhradu nebo schválení terapie, existuje podezření na významnou zátěž zánětem nebo kdy je standardní léčba kontraindikována, může být zváženo užití tradičních imunosupresiv (azathioprin/mykofenolát) po diskusi s pacientem o možném prospěchu i rizicích.“

Takže – o čem budou nové standardy EAN/ECTRIMS...

Prof. Kubala Havrdová připomněla, že práci komise pro přípravu guidelines zbrzdila hned na začátku nutnost rozsáhlé literární rešerše, aby bylo dosaženo pravidel podle medicíny založené na důkazech, kdekoli lze. A tam, kde nelze, by měl nastoupit konsenzus expertů, což je ovšem tvrdý oříšek vzhledem k tomu, že v panelu vedle sebe zasedají na jedné straně např. prof. Giovannoni, propagátor konceptů brain health a NEDA (no evidence of disease activity), a na straně druhé konzervativní odpůrci léčby „pouhého“ klinicky izolovaného syndromu...

Nicméně prof. Kubala Havrdová shrnula, že evropské guidelines do sebe téměř jistě zahrnou:

• novou fenotypizaci onemocnění podle Lublina (viz výše);
• časné zahájení terapie relaps-remitentní RS (injekčními léky modifikujícími chorobu, teriflunomidem, dimethyl fumarátem a v řadě zemí i fingolimodem) a po klinicky izolovaném syndromu (pouze injekční léky modifikující chorobu jsou doporučeny jen pro CIS nenaplňující McDonaldova kritéria z r. 2010);
• klinický monitoring pacientů jednou za rok magnetickou rezonancí (s přehodnocením výchozího stavu po každé změně léčby) a pravidelné sledování a vyhodnocování nežádoucích účinků;
• změnu léčby za přípravky s vyšší účinností, je-li přítomna aktivita onemocnění, ať už klinická, nebo na magnetické rezonanci;
• zásadu nutnosti edukace pacientů a diskuse s nimi o prospěchu/rizicích léčby, ale také o rizicích plynoucích ze samé podstaty onemocnění (bez léčby);
• pravidla pro plánování těhotenství během léčby RS (jak zdůraznila prof. Kubala Havrdová, „... největší plátce zdravotní péče v ČR není ochoten hradit jakoukoli deeskalaci léčby, nutí tedy naše pacientky buď vzdát se možnosti otěhotnět, nebo si léčbu hradit ze svého“) ‒ u pacientek s vysoce aktivním onemocněním by mělo být mj. povoleno kontinuální podávání natalizumabu, neboť rizika z toho plynoucí pro těhotenství jsou nižší než riziko relapsu;
• nové přípravky pro léčbu – řečeno stávající terminologií – primárně progresivní RS: na obzoru jsou okrelizumab, pravděpodobně i siponimod, ale čeká se též na registraci kladribinu v dané indikaci ‒ to je mj. důvodem, proč se vydání guidelines EAN/ECTRIMS přesouvá z původně plánovaného letošního ledna až na podzim (v tom lepším případě...).

... a čemu se od našich neurologů mohou učit ve světě?

Jak konstatovala prof. Kubala Havrdová, v ČR jsou pravidla léčby RS již déle než 20 let diktována plátci – bez ohledu na medicínu založenou na důkazech. „Je těžké si představit, že by o léčbě např. diabetu nebo hypertenze rozhodovaly zdravotní pojišťovny namísto odborníků – už proto, že léčba komplikací těchto nemocí je nákladnější než léčba RS,“ zdůraznila prof. Kubala Havrdová s tím, že pro dialog s plátci jsou a budou nezbytná kvalitní data z českého registru pacientů ReMuS.

Na druhé straně jsou zde i věci, které nám podle sdělení prof. Kubaly Havrdové velká část zbytku světa závidí – od možnosti léčby po klinicky izolovaného syndromu přes prokázanou vysokou práceschopnost pacientů léčených biologickou léčbou až po soustředění terapie do specializovaných MS center. „Doporučení pro centralizaci léčby RS by měly obsahovat i evropské guidelines. Zejména proto, že edukace a erudice personálu v centrech je zárukou nejen správného podávání moderních imunomodulačních léků, ale i efektivního sledování a managementu jejich nežádoucích účinků, které při špatném zvládnutí mohou způsobit, že léčba bude vysazena dříve, než mohla naplno prokázat svůj účinek,“ zdůraznila prof. Kubala Havrdová.