Ukazuje nám kompas pro výběr respondérů antiPD-1 správný směr?

Cílem inhibice kontrolních bodů imunity je zabránit blokaci protinádorové imunitní odpovědi navázáním jednoho z ligandů receptoru programované smrti 1 (PD-1) přítomného na nádorové buňce na receptor PD-1 na povrchu T lymfocytu. Pembrolizumab (Keytruda, MSD) je humanizovanou IgG4 monoklonální protilátkou proti PD-1 (antiPD-1), která byla schválena EMA v srpnu 2016 pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) progredujícího po předchozí léčbě s podmínkou exprese PD-L1 sloužícího k predikci protinádorové účinnosti léčiva. Právě tomuto tématu bylo zasvěceno sympozium MSD na PragueONCO 2017.

Účinnost léčby koreluje s expresí PD-L1
Pembrolizumab se osvědčil nejprve ve studii KEYNOTE-001, v níž byl prostředek v různém dávkování podáván 495 předléčeným i dosud neléčeným nemocným s NSCLC. Objektivní odpovědi na něj průměrně dosáhlo 19,4 % nemocných z nich. Zatímco u probandů s ≥ 50 % TPS (tumor proportion score) PD-L1 byla odpověď zaznamenána v 45,2 % případů, u nemocných s ≤ 1 % TPS jen u 10,7 % z nich. „Pembrolizumab v této studii prokázal protinádorovou aktivitu s přijatelným bezpečnostním profilem, přičemž síla exprese PD-L1 korelovala s mírou účinnosti léčby,“ okomentovala výsledky studie MUDr. Leona Koubková z Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha.
Studie KEYNOTE-010 srovnávala účinnost léčiva (v dávce 2 mg/kg nebo 10 mg/kg každé tři týdny) proti docetaxelu (po randomizaci 1 : 1 : 1) u 1034 PD-L1 pozitivních nemocných, kteří prodělali progresi po jedné nebo více liniích léčby chemoterapií. Ze studie byli vyloučeni pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami, vážným autoimunitním onemocněním, intersticiálním plicním onemocněním nebo pneumonitidou vyžadující léčbu systémovými kortikoidy. Primárním cílem studie bylo přežití do progrese a celkové přežití, sekundárním pak míra objektivních odpovědí, délka jejich trvání a bezpečnost léčby. U probandů s vysokou expresí (TPS ≥ 50 %) byla léčba výrazně účinnější, ale na léčbu odpověděli i nemocní s nižší expresí (TPS 1–49 %) (viz KEYNOTE-010: Vztahy mezi expresí PD-L1 a výsledky léčby). „S rostoucí expresí PD-L1 byl prokazatelně spojen větší benefit z léčby pembrolizumabem, nikoliv docetaxelem, prokázalo se tedy, že PD-L1 může působit jako dobrý biomarker účinnosti,“ shrnula MUDr. Koubková. Léčba má vliv také na celkové přežití nemocných, 24 měsíců přežívalo 60,6 % nemocných bez předchozí léčby a 38 % předléčených pacientů.
Na loňském kongresu ESMO v Kodani byla zveřejněna aktualizovaná data přežití i četnosti objektivních odpovědí po sledování v mediánu 19,2 měsíce. Pembrolizumab byl účinnější bez ohledu na TPS a podávanou léčebnou dávku. Další léčebné odpovědi se objevily u devíti nemocných léčených pembrolizumabem s vysokou expresí PD-L1 i u jednoho z ramene s docetaxelem. „Nejdůležitějším zjištěním ale bylo,“ zdůraznila MUDr. Koubková, „že odpovědi byly vyhodnoceny jako dlouhotrvající.“
Nejčastěji byly pozorovány následující nežádoucí účinky: snížená chuť k jídlu, únava, nauzea, vyrážka. Co se týče imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků, tak zde dominovala zvýšená a snížená funkce štítné žlázy, pneumonitida, závažné kožní reakce, kolitida a pankreatitida. Při aktualizaci bylo zjištěno, že v rameni s docetaxelem přetrvává více nežádoucích účinků. Kvalita života byla zhodnocena prostřednictvím dotazníků EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-C13, díky nimž bylo potvrzeno také signifikantní zlepšení celkového zdravotního stavu a bez ohledu na výši exprese PD-L1 docházelo ke zmírnění symptomů bolesti, kašle a hemoptýzy.
„Pembrolizumab se díky těmto důkazům stává potenciálním standardem léčby pokročilého PD-L1 pozitivního NSCLC předléčeného platinovým režimem. Objevuje se i v aktualizovaných doporučeních ESMO v druhé linii léčby s velkou sílou doporučení u nádorů skvamózní i neskvamózní histologie,“ dodala MUDr. Koubková a na závěr zprostředkovala zkušenosti s dvěma z pěti pacientů zařazených do ramen s pembrolizumabem ve studii KEYNOTE -010 (viz box).

Nová česká metodika pro testování PD-L1
„PD-L1 je neoptimální prediktivní biomarker, protože díky němu nedokážeme vyselektovat skupinu pacientů, kteří zcela jistě nebudou na léčbu reagovat,“ připomněl prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., z Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze. „Dalším problémem, který je s PD-L1 spojen, je, že různé studie používají různé cut-off skóre pro hodnocení pozitivity, a dokonce různé protilátky pro její testování. Proto jsme se na konci října rozhodli najít konsenzus mezi zástupci všech referenčních laboratoří v metodice pro testování PD-L1. Je velmi důležité, aby proběhla validace primární metody a protokol se správně nastavil, protože rozdíl v expresi může spočítat například jen v různé inkubační době, obzvlášť pokud se jedná o tak dynamický biomarker jako PD-L1 a tak heterogenní onemocnění jako NSCLC,“ prohlásil prof. Dundr.
Naštěstí ve zcela nové studii (Ratcliffa et al., Clin Can Res 2017) bylo potvrzeno, že tři ze čtyř nejčastěji používaných protilátkových klonů jsou vzájemně imunohistochemicky kompatibilní. V ČR jsou registrovány a užívají se 22C3 a 28-8 pro pembrolizumab a nivolumab. Naměřené hodnoty jsou podle konsenzu chápány jako kontinuum, v němž se ostře rozlišuje jen mezi negativitou (TPS < 1 %) a pozitivitou (TPS ≥ 1%), u pozitivity jsou pak udávána konkrétní procenta TPS. Laboratoře by dále měly uvádět klon protilátky, který byl použit při testování. Hodnocení lze provést jen v případě, že patolog má k dispozici buď biopsii z primárního nádorového ložiska nebo alespoň 100 vitálních nádorových buněk z cytobloku.
S konsenzem v této oblasti seznámili patologové 2. prosince 2016 na Mutation Day i zástupce dalších zaangažovaných odborných společností. Podle dohody se testování bude provádět na vyžádání kliniky, hodnotit je bude kvalifikovaný patolog z jedné z deseti referenčních laboratoří zaměřených na analýzu vzorků plicních karcinomů.

Samotné PD-L1 pro výběr respondérů v budoucnu stačit nebude
Na závěr zasadil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha, téma do kontextu nových trendů v léčbě solidních nádorů. Tezi o heterogenitě nádorů vztáhl i na populaci v čase a místě – proto je podle něj třeba dnes využívat koncept personalizované terapie, který umožňuje pacientovi „ušít léčbu na míru“. Tento koncept pracuje jak se stagnujícími léčebnými modalitami, např. s chemoterapií a cílenou biologickou léčbou, tak s modalitami inovativními, zejména se znovunalezenou imunoterapií. Prvně jmenované modality jsou totiž účinné jen u určitého spektra onemocnění, jejich odpověď je sice rychlá a výrazná, ale trvá jen omezenou dobu. Imunoterapie naopak nabízí dlouhotrvající odpovědi, zato jen u omezeného procenta nemocných a v omezené míře. Profesor Petruželka je proto přesvědčen, že budoucností onkologické léčby je kombinace modalit onkologické léčby, což umožní jejich nedostatky vzájemně kompenzovat.
Tato budoucnost má ovšem kromě vidiny vyšší účinnosti protinádorové terapie také odvrácenou stránku spojenou s násobením nežádoucích účinků jednotlivých modalit, jejich obtížným managementem, nejasnostmi s dávkováním a sekvenčností léčby a samozřejmě s „finanční toxicitou“.
„Podle vizí z loňského kongresu ASCO zcela jistě přebere vedoucí roli v léčebném schématu imunoterapie na úkor starších modalit – asi polovině léčených pacientů se solidními nádory bude podávána imunoterapie a počet nemocných na chemoterapii se naopak asi o polovinu sníží. Onkogenně podmíněná cílená léčba se podle těchto odhadů stane primerem pro imunoterapii, jejíž terapeutické okno se zúží a spektrum onemocnění, které jsou její pomocí léčeny, se naopak rozšíří,“ vysvětlil prof. Petruželka.
V různých indikacích ale imunoterapie dosahuje různé účinnosti, která podle prof. Petruželky závisí zejména na mikrosatelitové stabilitě daného onemocnění. Také mutační nálož zvyšuje pravděpodobnost jeho imunogenicity. „Podle posledních zjištění se ukazuje, že se nebude možné spolehnout jen na biomarker PD-L1, ale že zjištění o něm bude třeba doplnit například ověřením koncentrace tumor infiltrujících lymfocytů dnes již hojně užívaných například u karcinomu prsu. Jen tak se podaří určit takzvaný imunofenotyp nebo při podrobnějším zkoumání všech imunohistochemických faktorů léčby takzvaný imunitní podpis. Tyto informace budou mít vliv na strategii v podávání imunoterapie,“ dodal prof. Petruželka.
NSCLC naštěstí patří mezi jednu z indikací, v níž je imunoterapie poměrně účinná. Podle Gettingera et al. (J Clin Oncol 2015) je imunoterapie u NSCLC hojně využívaná především díky úspěšnosti u již předléčených pacientů a její vhodnosti pro léčbu karcinomů se skvamózní i neskvamózní histologií a s různým charakterem léčebné odpovědi, která může nastoupit později a trvat i dlouho po přerušení léčby. Prof. Petruželka na závěr řekl, že úspěšnost léčby inhibitory PD-1 se nepochybně promítne do algoritmu podávání léčby: prodlužuje totiž přežití ve srovnání s chemoterapií v druhé linii a u onemocnění, u nichž byla zaznamenána vysoká exprese PD-L1, může totéž nabídnout i v linii první.