„Správná volba léčby pro danou lokalizaci a subtyp nádoru – správná odpověď na léčbu“ –tak by se dal jednodušeshrnout obsah sympozia věnovaného volbě léčby 1. linie u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mKRK).

Jak v úvodu konstatoval prof. Michel Ducreux z Institut Gustave Roussy ve Villejuifu, Francie, přibývající znalosti, ať už se týkají statusu RAS, prognostických markerů (např. lokalizace primárního nádoru či statusu BRAF) nebo nových molekulárních definic (např. rozlišování čtyř subtypů CMS), ukazují nové cesty při průzkumu, jak tyto faktory ovlivňují výsledky léčby, a umožňují zmapování optimální sekvence léčby pro pacienty s mKRK. „Víme, že lokalizace primárního nádoru má u mKRK zásadní význam. Ovlivňuje pacientovu prognózu, neboť mezi pravou a levou stranou tlustého střeva existují klíčové molekulární rozdíly,“ konstatoval prof. Ducreux. Větší porozumění molekulárním profilům nádoru umožňuje optimalizovat léčbu. U pacientů s mKRK byl objeven prognostický význam subtypů CMS – právě příslušnost k danému CMS se podepisuje na výsledcích léčby 1. linie, a tudíž logicky i linií dalších.

Šití léčby na míru pacientovi s mKRK RAS wt

Sympozium podpořené společností Merck se zaměřilo na volbu terapie u pacientů s mKRK bez mutace RAS (z angl. RAS wild-type, RAS wt). Prof. Carsten Bokemeyer z Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), SRN, upozornil na prediktivní analýzy studií fáze III, podle nichž lokalizace primárního nádoru u nemocných s touto diagnózou predikuje, zda bude stran celkového přežití (z angl. overall survival, OS) úspěšnější zvolit v 1. linii kombinaci chemoterapie (CHT) + antiEGFR (cetuximab), nebo CHT + antiVEGF (bevacizumab).

U levostranného mKRK RAS wt současné guidelines ESMO, NCCN a ESMO Asia jednotně doporučují v 1. linii kombinaci CHT + protilátka antiEGFR, a to bez ohledu na cíl léčby. Podle prof. Bokemeyera se má za prokázáné, že pacienti s mKRK RAS wt, u nichž je primární nádor levostranný, mají delší medián OS. Stejně tak je doloženo, že pacienti s levostranným mKRK RAS wt ohledně OS profitují spíše z kombinace CHT dublet (FOLFOX nebo FOLFIRI) + antiEGFR (cetuximab) než z kombinace CHT dublet + antiVEGF (bevacizumab) – důkaz poskytly dvě nezávislé metaanalýzy (Holch et al., Eur J Cancer 2017; Arnold et al., Ann Oncol 2017) studií fáze III.

U pacientů s pravostranným mKRK RAS wt představují klíčové cíle kontrola onemocnění a cytoredukce (zmenšení nádoru). Prof. Bokemeyer připomněl, že guidelines ESMO doporučují cytoredukci jako primární cíl u pacientů, kteří potřebují konverzi z neresekovatelného onemocnění na resekovatelné, prevenci hrozící orgánové dysfunkce, vyhnout se klinickým hrozbám a zmírnit závažné příznaky. Pro cytoredukci jsou u pacientů s pravostranným mKRK RAS wt doporučovány CHT dublet + antiEGFR nebo CHT triplet + antiVEGF. Nabízí se otázka, kdy zvolit kterou. Jak podotkl prof. Bokemeyer, metaanalýza studií CALGB SWOG 80405, FIRE-3 a PEAK, v nichž byly tyto kombinace v 1. linii přímo porovnávány, dospěla k závěru, že „je-li primárním cílem celková míra odpovědí, data ukazují numericky větší efekt terapie založené na antiEGFR i u pravostranného nádoru, což poskytuje odůvodnění pro tuto léčbu u vybraných případů“. V šetření je v současnosti možnost zvýšit míru odpovědí u pacientů s mKRK RAS wt zkombinováním protilátky antiEGFR (cetuximabu) s CHT tripletem (studie MACBETH a METHEP-2).

U pravostranných primárních tumorů mají větší prevalenci mutace BRAF, což je známý negativní prognostický faktor. Prof. Bokemeyer upozornil, že ačkoli je u pacientů s mKRK bez mutace RAS, ale s mutací BRAF (RAS wt/BRAF mt) doporučováno podávat CHT triplet, svou roli u těchto osob mohou ještě hráti protilátky antiEGFR. Citoval vývody z publikované metaanalýzy (Rowland et al., Br J Cancer 2015), podle níž „jsou nedostatečná data pro to, aby bylo oprávněné vyloučit terapii protilátkami antiEGFR u pacientů s mKRK RAS wt/BRAF mt“. Tento názor podporuje studie fáze III FIRE-3, v níž pacienti s mKRK BRAF mt, u nichž došlo k časnému zmenšení nádoru alespoň o 20 %, profitovali z kombinace CHT dublet (FOLFIRI) + cetuximab (významné prodloužení mediánu OS oproti léčbě kombinací FOLFIRI + bevacizumab – 29,8 versus 11,8 měsíce).

V závěru svého vystoupení prof. Bokemeyer upozornil na probíhající studii fáze II FIRE-4.5, která porovnává u dosud neléčených pacientů s mKRK RAS wt/BRAF mt v 1. linii kombinaci CHT triplet (FOLFOXIRI) + antiVEGF (bevacizumab) oproti kombinaci CHT triplet (FOLFOXIRI) + antiEGFR (cetuximab).

„Naše dosavadní domněnka, že oxaliplatina a irinotekan přinášejí identický klinický efekt, vzala zasvé.“

Box image

Prof. Dan Aderka,

Tel Aviv University, Izrael

 

 

Klíčové objevy se snoubí s vývojem dat

Jak významně se mohou přibývající poznatky promítnout do volby správné léčby, doložil vzápětí prof. Dan Aderka z Tel Aviv University, Izrael.

„Růst znalostí zcela záleží na neshodě,“ ocitoval filozofa Karla Poppera. Důležitou neshodu, která vedla k růstu znalostí, pokud se jedná o pacienty s mKRK RAS wt, přinesly závěry studií CALGB SWOG 80405 a FIRE-3, které přímo porovnávaly 1. linii léčby pomocí kombinací CHT + cetuximab vs. CHT + bevacizumab. Zatímco v CALGB SWOG 80405 bylo u osob s mKRK RAS wt obdobné OS v obou ramenech, FIRE-3 doložila benefit při podávání CHT + cetuximab. Retrospektivní analýza podskupin v obou studiích publikovaná v roce 2017 už ale svorně hlásí, že u levostranného mKRK RAS wt použití CHT + cetuximab zlepšilo OS oproti rameni užívajícímu CHT + bevacizumab.

Do výše popsaného vývoje dat se promítly klíčové objevy. Prof. Aderka zdůraznil význam CMS klasifikace KRK přijaté v roce 2015, která rozlišuje čtyři subtypy tohoto nádoru (CMS 1–4), přičemž počítá s odlišnostmi pravo- a levostranného KRK (subtypy CMS 1 a 3 jsou nacházeny u pravostranného nádoru, subtypy CMS 2 a 4 u levostranného). Jak uvedl prof. Aderka, dnes je již prokázané, že na specifickém mikroprostředí nádoru, tj. na subtypech nádoru, záleží efekt cílené léčby antiVEGF i antiEGFR. Zmíněné retrospektivní analýzy uvedených studií už u pacientů s mKRK RAS wt ukazují rozdíly v OS podle podskupin CMS. A co víc – prokázaly, že medián OS u různých CMS záleží nejen na zvoleném biologiku, ale také na zvolené chemoterapii – na kombinaci obsahující stejná biologika a použitou ve stejném mikroprostředí nádoru totiž v každé z těchto dvou studií pacienti odpovídali odlišně. Ve FIRE-3 byl ale použit pouze irinotekan (FOLFIRI), zatímco v CALGB SWOG 80405 v 74 % případů oxaliplatina a ve 26 % irinotekan (FOLFOX/FOLFIRI).

„Naše dosavadní domněnka, že oxaliplatina a irinotekan přinášejí identický klinický efekt, vzala zasvé,“ okomentoval objev prof. Aderka. Jak vysvětlil, nová bádání potvrdila, že senzitivita na irinotekan se rovněž liší u různých subtypů CMS (irinotekan CMS4 > CMS1 > CMS2 = CMS3). Liší se i chování oxalipaltiny – v mikroprostředí bohatém na fibroblasty a monocyty (CMS1, CMS4) oxaliplatina může svými účinky mimo zasahovaný cíl léčby oponovat benefitu cetuximabu. Poznatek, že CHT může aktivovat fibroblasty u kolorektálního karcinomu, přinesly hned dvě publikované studie (Lotti et al., J Exp Med 2013, preklinická studie in vivo; Zidar D., Science Translational Medicine 01 Jan 2014).

Jaká kombinace CHT a biologika se tedy jeví nejvhodnější u kterého subtypu mKRK RAS wt? Prof. Aderka konstatoval, že podle odpovědi na léčbu vyjádřené mediánem OS v retrospektivní analýze studií FIRE-3 a CALGB SWOG 80405 je v 1. linii u pacienů se subtypem CMS 1 vhodnější FOLFOX + bevacizumab, u CMS2 FOLFOX/FOLFIRI + cetuximab, u CMS3 FOLFOX + cetuximab a u CMS 4 FOLFIRI + cetuximab. Kombinace CHT + antiEGFR (cetuximab) podle jeho slov dosáhla numericky většího OS u subtypů CMS 2, 3 a 4, které tvoří 85 % všech nádorů mKRK RAS wt.

Na závěr svého vystoupení se prof. Aderka věnoval volbě mezi dvěma antiEGFR u pacientů s levostranným mKRK RAS wt. Připomněl, že podle současných guidelines jsou inhibitory EGFR cetuximab a panitumumab obecně uznávány jako ekvivalentní. U levostaranného mKRK RAS wt nicméně podle něj cetuximab favorizuje několik okolností. Z protilátek antiEGFR má u pacientů s touto diagnózou nejsilnější důkazy z přímého porovnání s bevacizumabem (cetuximab – dvě výše zmiňované studie fáze III, panitumumab – jedna studie fáze II PEAK). Navíc i jednotlivé protilátky antiEGFR se od sebe odlišují. Jednak řada faktorů, např. jejich koncentrace, difuzní koeficient, rádius, permeabilita kapilár a denzita tkáně, ovlivňujepenetraci protilátky antiEGFR do nádoru (Van Osdol W. et al., Cancer Res 1991) a jednak existují odlišnosti v mechanismu účinku cetuximabu a panitumumabu (Ferris RL et al., Cancer Treat Rev 2018). Prof. Aderka zdůraznil, že účinek cetuximabu vyvolává v organismu dominový efekt. Jak uvedl, cetuximab je jedinou protilátkou antiEGFR schválenou v EU pro mKRK RAS wt, která funguje částečně prostřednictvím buněčné toxicity závislé na protilátkách zprostředkované NK buňkami. To vyvolává řetězovou reakci, v níž jsou zapojeny makrofágy, dendritické buňky, cytotoxické T-lymfocyty a nakonec nádorová buňka. Recentní metaanalýza (Petrelli et al., Oncology 2018) navíc podle prof. Aderky naznačuje nižší míru některých reakcí grade 3 a 4 (např. hypomagnezemie, neutropenie), závažných nežádoucích účinků a přerušení podávání u cetuximabu oproti panitumumabu.

 

Z klinických důkazů do každodenní praxe

Co si z toho všeho odnést do klinické praxe? Námět poskytl v závěru sympozia prof. Ducreux. Medicína založená na důkazech (z angl. evidence-based medicine) podle něj představuje základ pro sdílená rozhodování, tvoří průnik mezi relevantními klinickými důkazy, klinickým úsudkem a preferencemi pacienta a tím, co má pro pacienta hodnotu. Při přenášení klinických důkazů do denní praxe se tedy z „toho nejúčinnějšího“ z klinických studií a doporučených postupů vytváří „to nejlepší“ pro pacienta, tj. personalizované rozhodování. Klinické studie a tvorba guidelines představují vědu, ale vytváření té nejlepší praxe je uměním.

Upozornil na práci, kterou v průběhu letošního kongresu ASCO prezentoval tým Christine Megerdichian Parseghianové (Parseghian CM et al., ASCO 2018, abstract). Ten vyšel z poznatku, že při léčbě mKRK protilátkami antiEGFR dochází ke genetické diverzifikaci a evoluci klonů. Pokud se podávání antiEGFR přeruší, mutace RAS a EGFR, které jsou vůči antiEGFR léčbě rezistentní, již nemají růstovou výhodu oproti ostatním klonům. Ve své studii se tým snažil posoudit vliv doby, která uplynula od posledního cyklu léčby antiEGFR, na snížení poměru mutovaných/nemutovaných (wt) alel. Za tímto účelem Parseghianová a kol. testovali vzorky plazmy 135 pacientů s mKRK, kteří podstoupili antiEGFR léčbu, a 267 kontrol. Zjistili, že alely RAS a EGFR nesoucí mutaci se od posledního podávání inhibitoru EGFR rozpadají exponenciální řadou, poločas rozpadu činil 4–5 měsíců. „Tyto závěry poskytují molekulární objasnění účinnosti opětovného nasazení inhibitoru EGFR po období bez inhibice EGFR,“ píšou v abstraktu Parseghianová a kol. „Poločas rozpadu těchto klonů může pomoci při načasování znovunasazení léčby a mohl by být monitorován pomocí ctDNA,“ navrhují.

Model biologického důvodu pro znovunasazení cetuximabu prof. Ducreux následně shrnul schématem (viz schéma; primární zdroj: Goldberg R et al., ESMO Open 2018; 3: e000353).

Prospěšnost přístupu, kdy pacient s mKRK RAS wt po 1. linii léčby obnášející kombinaci cetuximab + CHT dostane v pozdějších liniích znovu cetuximab, potvrzuje vícero autorů. Interval mezi předchozí léčbou obsahující cetuximab a jeho znovunasazením doporučují v rozmezí 4–6 měsíců (Santini et al., Ann Oncol 2012 – 6 měsíců, ORR 54 %; Liu et al., BMC Cancer 2015 – 4,6 měsíce, ORR 58 %; Rossini et al., WCGC 2017 – ≥4 měsíce; ORR 23 %).

Nakonec prof. Ducreux shrnul své vlastní poznatky pro praxi: „Co si z toho všeho odnesu? Za prvé budu podávat antiEGFR léčbu v 1. linii častěji, než to dělám nyní. Za druhé budu podávat antiEGFR přípravky v kratších periodách, zhruba po 6–8 měsících, ale se zahrnutím opětovného nasazení. Za třetí zvážím znovunasazení antiEGFR před čímkoli jiným – na základě časné odpovědi. A za čtvrté – hybatelem se stává kontinuum péče, nikoli pokračující léčba.“