V současné době se již i v ambulanci internisty lze setkat s pacientem s chronickou lymfocytární leukemií (CLL), který užívá cílenou léčbu. V rámci České republiky jsou těchto osob prozatím desítky. Cílená léčba přinesla nemocným CLL zásadní zlepšení prognózy. Signifikantně prodlužuje přežití a má výrazný přínos pro vysoce rizikové pacienty. Mezi její výhody patří obecně lepší snášenlivost oproti intenzivní chemoimunoterapii či alogenní transplantaci a perorální forma podání. Na druhou stranu tyto léky mají specifické nežádoucí účinky (NÚ) a sklon k lékovým interakcím, na něž je třeba myslet. Stručné shrnutí, na co by měl být internista připraven, když jeho ordinaci navštíví pacient s CLL užívající inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy (BCR), nabídlo satelitní sympozium podpořené společností Janssen.

Nejprve zazněla trocha statistických dat. MUDr. Martin Špaček, Ph.D., primář z Centrálních hematologických laboratoří Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky a I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze, připomněl, že CLL představuje v Evropě a Severní Americe nejčastější (25–30 %) leukemii dospělých. Například v ČR je co do výskytu na druhém místě mezi všemi novotvary mízní a krvetvorné tkáně (na prvním je non-Hodgkinův lymfom, na třetím mnohočetný myelom a plazmocytární novotvary). S CLL se lze setkat zejména u osob ve vyšším věku (60–80 let, medián věku v době diagnózy činí 69–72 let) a spíše u mužů (2 : 1).

Terapie ibrutinibem v reálné praxi


MUDr. Jan Molinský, Ph.D., z 1. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze připojil kazuistiku pacientky:

  • žena, narozena 1938;
  • anamnéza: arteriální hypertenze (užívá betablokátor), diabetes 2. typu na PAD, hyperlipoproteinemie, glaukom, stp. graviditas extrauterina, stp. tonzilektomii;
  • 12/2011: pacientka si všimla rezistence na krku, dávala ji do souvislosti se zánětem v dutině ústní;
  • 3/2012: vyšetřen krevní obraz u praktického lékaře, zjištěna leukocytóza (27 000/μl), na spádové hematologii diagnostikována CLL;
  • 5/2012: odeslána na kliniku ke zvážení terapie:
  • leukocyty 82 000, Hb 136 g/l, trombocyty v normě, diff. rozpočet: Ne 8, Ly 71,1,
  • průtoková cytometrie potvrdila dg. CLL s typickým imunofenotypem (monoklonální B lymfocyty CD19 + CD20 + CD5+ CD23 +λ),
  • prognostické znaky: nemutovaný stav IgVH, metodou FISH detekována del(13q), del(11q), jednalo se tedy o prognosticky nepříznivou CLL;
  • indikací k léčbě se stala masivní lymfadenopatie (přítomna zejména v axile a retroperitoneu);
  • terapie 1. linie: zařazena do studie léčby ofatumumabem (protilátka antiCD20), dostala 6 cyklů ofatumumabu v kombinaci s bendamustinem → dosaženo parciální remise;
  • 5/2015: 1. relaps – progrese leukocytózy a lymfadenopatie;
  • 9/2015: opět pakety lymfatických uzlin v retroperitoneu 11 × 8 cm, zdvojovací čas lymfocytů < 6 měsíců, opět indikována k léčbě;
  • terapie 2. linie: FCR lite (fludarabin + cyklofosfamid + rituximab), po třech cyklech ale stabilní onemocnění, neodpovídala;
  • terapie 3. linie: R-Hdex (rituximab + vysokodávovaný dexametazon), po 4 cyklech stále stabilní;
  • 7/2016 – zahájena terapie 4. linie: ibrutinib 420 mg/den;
  • týden po zahájení terapie ibrutinibem průjem až 6krát denně (= stupeň 2), ibrutinib ponechán (podle obecných doporučených postupů není nutné přerušení léčby ibrutinibem při výskytu NÚ stupně 1 až 2; přerušení podávání ibrutinibu na více než 14 dní během 1. roku léčby signifikantně zhoršuje celkové přežití), přidána probiotika a loperamid → postupně zmírnění až vymizení průjmů;
  • 9/2016: pacientka prodělala respirační infekt – vyšetřena na spádovém interním oddělení, týden přeléčena klarithromycinem → ústup infektu, ale nevhodně zvolený lék z důvodu lékových interakcí
  • („Při předepisování nových léků je potřeba dávat pozor na interakce ibrutinibu s ostatními léky,“ zdůraznil MUDr. Molinský. „Ibrutinib je metabolizován cytochromem P450 3A4, a pokud možno by s ním neměly být užívány středně silné a silné inhibitoryCYP 3A4, například právě klarithromycin, dále itrakonazol, ketokonazol a některá antivirotika, ke středně silným inhibitorům patří třeba vorikonazol, erythromycin, ciprofloxacin, verapamil, amiodaron. Pokud je použití těchto inhibitorů nevyhnutelné, je třeba snížit dávku ibrutinibu podle doporučení v SPC. Současně s ibrutinibem by neměly být užívány ani silné a středně silné induktory CYP 3A4, jako jsou karbamazepin, rifampicin, fenytoin, protože by mohlo dojít ke ztrátě účinnosti ibrutinibu.“);
  • 10/2016: zachycen paroxysmus fibrilace síní (FS) → na spádovém interním oddělení nasazen warfarin;
  • 5/2017: krvácení do pravého oka;
  • (K managementu FS Molinský podotkl, že se doporučuje „přerušit terapii při FS stupně 3 a více, při léčbě FS je nutné myslet na potenciální lékové interakce“. Při nutnosti antikoagulace je doporučeno zvolit NOAC, warfarin se nedoporučuje.)
  • 7/2017: odpověď na terapii ibrutinibem.

MUDr. Špaček připomněl, že k diagnóze CLL stačí vyšetření krve. Ukazuje na ni zvýšení počtu B lymfocytů v periferní krvi ≥ 5 × 109/l, nález méně než 55 % morfologicky atypických buněk a typický imunofenotyp. Velmi podobný CLL je lymfom z malých lymfocytů (SLL) – podle klasifikace WHO z roku 2016 je rozlišovacím kritériem počet monoklonálních B lymfocytů, jenž při SLL zůstává < 5 × 109/l. Všem případům CLL a SLL předchází stav označovaný jako monoklonální B lymfocytóza (v podstatě „prekanceróza“), kdy pacient má počet monoklonálních B lymfocytů < 5 × 109/l, ale jinak žádné projevy nemoci.

Průběh nemoci je velmi heterogenní. CLL může buď zůstat celoživotně stabilní, nebo progredovat, a to pomalu (v řádu desítek let) nebo rychle (v řádu měsíců či několika let). Mezi prognostické faktory patří klinické stadium (podle Raie, Bineta), kratší přežití je spojeno také s PS > 2, zvýšenými hodnotami laktátdehydrogenázy (LDH) a beta-2-mikroglobulinu, zdvojovacím časem lymfocytů (LDT) kratším než jeden rok, mutací genu IgVH a chromozomálními aberacemi prokázanými metodou FISH. Nejsilnějším prediktorem nepříznivé prognózy onemocnění je mutace TP53 nebo delece 17p, s níž se lze setkat u 7–10 % pacientů.

 

Kdy a čím pacienta s CLL léčit?

U řady onemocnění včetně nádorových mnohdy závisí prognóza pacienta na časném zahájení léčby. To ale není případ CLL. „Dosud platí, že časné zahájení léčby CLL nepřináší benefit,“ konstatoval MUDr. Špaček. Zjištění lymfocytózy, nultého stadia CLL v klasifikaci podle Raie (Rai et al., Blood 1975), tak nepředstavuje indikaci k zahájení terapie. K léčbě se přistupuje, pokud se u pacienta s CLL zjistí:

*masivní, progredující nebo symptomatická lymfadenopatie,

*masivní, progredující nebo symptomatická splenomegalie,

*rozvoj či zhoršování anemie či trombocytopenie,

*zdvojovací čas lymfocytů kratší než 6 měsíců,

*nárůst lymfocytózy o 50 % během dvou měsíců,

*autoimunitní anemie či trombocytopenie nereagující na kortikoidy či jinou standardní léčbu,

*B symptomy, značná únava.

Potenciálně vyléčitelná je CLL zatím pouze alogenní transplantací (která se provádí u mladších osob), léčebné možnosti se ale významně rozšiřují, jak potvrdil MUDr. Špaček. V současnosti lze zvolit chemoimunoterapii nebo cílenou léčbu pomocí inhibitorů BCR (ibrutinib, idelalisib) nebo inhibitorů blc-2 (venetoclax).

 

Management NÚ cílené léčby CLL

Jak bylo zmíněno v úvodu, cílená léčba CLL má své specifické NÚ. V tomto bodě na MUDr. Špačka navázal MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. „Nežádoucí účinky těchto léků jsou skutečně zcela odlišné od těch, které jsme byli zvyklí vídat při intenzivní chemoimunoterapii,“ upozornil úvodem. Z časových důvodů se pak zamýšlel nad řešením specifických NÚ pouze u inhibitorů BCR, tedy ibrutinibu a idelalisibu.

Jako specifické NÚ ibrutinibu MUDr. Šimkovič zmínil průjmy, fibrilaci síní a krvácení. Tendence ke krvácení by při podávání ibrutinibu měla být monitorována. Tento lék se vyznačuje poměrně zásadním vlivem na trombocyty, jelikož Brutonova kináza se nachází i na povrchu trombocytů. Tím ibrutinib snižuje schopnost agregace destiček. U 1–4 % nemocných se tak může dostavit závažné krvácení. Nedoporučuje se podávat ibrutinib s antagonisty vitaminu K (warfarin). V případě nutného operačního zákroku je třeba přerušit podávání ibrutinibu na 3–7 dní (podle velikosti zákroku) před a po výkonu.

Další potenciální problém při užívání ibrutinibu představuje fibrilace síní (FS), v registračních studiích se vyskytla u 2–6 % léčených ibrutinibem a relativní riziko pro rozvoj FS při léčbě ibrutinibem je 3,8. Příčina jejího vzniku při této léčbě není zcela objasněna, předpokládá se významná role utlumení kardioprotektivních drah, zvýšení exprese BTK a TEC na kardiomyocytech. Ibrutinib také prokazatelně zvyšuje arteriální hypertenzi, rizikový faktor pro rozvoj FS. Léčba FS u pacientů na ibrutinibu tak nemusí představovat jednoduchou situaci, neboť antikoagulační terapie FS zvyšuje riziko krvácení. Navíc je podle MUDr. Šimkoviče nutné dát pozor na lékové interakce – při použití antiarytmik metabolizovaných přes CYP3A4 (diltiazem, verapamil, amiodaron) je třeba dávku ibrutinibu snížit, dále u pacientů na ibrutinibu může docházet k zvýšení hladiny digoxinu či dabigatranu. U pacientů léčených ibrutinibem, kteří mají nevalvulární FS indikovanou k antikoagulační terapii (CHA2-DS2-VASc ≥ 2, u žen 3), by se měl volit NOAC, a to apixaban nebo rivaroxaban. Dabigatran z výše uvedeného důvodu doporučen není. S otazníkem MUDr. Šimkovič u těchto pacientů ponechal nízkomolekulární heparin.

Plynule přešel k specifickým NÚ idelalisibu. Mezi ně se řadí závažnější průjmy – kolitida, zvýšení koncentrací transamináz, pneumonie, pneumonitida. U všech byl pozorován autoimunitní mechanismus.

Hepatotoxicita se vyskytuje u 35 % nemocných (stupně 3–4 pouze u 5 %) a v klinických studiích byla nejčastějším důvodem ukončení léčby. Zpravidla bývá reverzibilní. „Je nutné pravidelně monitorovat jaterní panel a případně léčbu přerušit. Po úpravě se nemocní k léčbě zase mnohou vracet,“ konstatoval MUDr. Šimkovič s upřesněním, že přerušení je doporučeno při více než 5násobném zvýšení ALT/AST. „Je samozřejmě třeba myslet i na jinou etiologii, například hepatotropní viry,“ upozornil.

Pneumonitida se objevuje u 3–4 % nemocných, jako projevy MUDr. Šimkovič uvedl kašel, dušnost, nízké známky zánětu, normální RTG nález. Pneumonitida je důvodem k vysazení idelalisibu, nasazuje se kortikoterapie a iniciálně protiinfekční terapie.

Průjmy a kolitida mohou mít různou závažnost. Výskyt tohoto NÚ stupně 3 a vyššího byl pozorován u 13–16 % nemocných. Méně závažné se objevují v úvodu léčby a nemusejí vést k jejímu přerušení, může se ale vyskytnout i extrémně závažná kolitida – ta se objevuje jako pozdní komplikace (medián 7 měsíců od zahájení léčby idelalisibem). Při závažné kolitidě mají pacienti histologicky hyperplazii sliznice tlustého střeva, kryptové abscesy, infiltráty T lymfocytů. „Jedná se o poměrně refrakterní záležitost, kolikrát i vůči kortikoterapii,“ poznamenal MUDr. Šimkovič. „Je třeba idelalisib ihned vysadit, provést řádnou diagnostiku, vyloučit infekční etiologii a včas nasadit lokální i systémovou kortikoterapii.“

Jako poslední zmínil infekce. Jejich výskyt při podávání idelalisibu je podle jeho slov častější, než se zpočátku očekávalo. Z důvodu rizika pneumonie musí být podávána profylaxe.