Okrelizumab může změnit pohled na terapii pacientů s RS

Novodobá historie terapie roztroušené sklerózy (RS) začíná v 60. letech minulého století s užitím adrenokortikotropního hormonu a steroidů a pokračuje úspěchem interferonu beta (IFN beta) a glatiramer acetátu v 90. letech. S koncem milénia přišel natalizumab, první vysoce účinná terapie pro vyselektovanou skupinu pacientů, na druhou stranu se poprvé objevily zprávy o progresivní multifokální leukoencefalopatii spojené s léčbou natalizumabem. Poměr rizika a benefitu získal nový rozměr. V roce 2010 byl poprvé schválen perorální přípravek fingolimod, který vykazuje kromě redukce relapsů a invalidizace také efekt na zabránění mozkové atrofii. Začíná se uvažovat o konceptu end-organ damage a udržení stabilního mozkového objemu. O čtyři roky později byl americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) schválen alemtuzumab, tzv. imunorekonstituční terapie, s léta přetrvávajícím efektem na imunitní systém i po přerušení léčby. Rekonstituce imunitního systému ale přinesla také riziko sekundárních autoimunitních nemocí.

Nejnovějším přípravkem v arzenálu terapie RS je okrelizumab, monoklonální protilátka proti antigenu CD20 B-lymfocytů, epitopem příbuzná rituximabu. Je prvním lékem schváleným pro léčbu jak relabující, tak primárně progresivní RS (RRS, PPRS), a to v březnu 2017 FDA a v lednu 2018 Evropskou lékovou agenturou (EMA). FDA zároveň zavázal výrobce okrelizumabu k extenzivní a dlouhodobé monitoraci tohoto léku prostřednictvím fáze IV klinických studií, která bude končit v roce 2024. Souhrnu dosavadních poznatků o tom, co příchod tohoto léku v léčbě RS znamená, se během kongresu EAN věnovalo sympozium podpořené společností ROCHE.

Účinnost okrelizumabu prokázaly studie OPERA a ORATORIO

U pacientů s RRS byl okrelizumab porovnán s IFN v rámci dvojitě zaslepených studií OPERA I a II. Okrelizumab výrazně zredukoval počet gadoliniem se sytících lézí na T1 vážených obrazech MRI po šesti, 12 i 24 měsících. Pozitivní zprávou bylo, že při pokračovaní studie v tzv. otevřeném (z angl. open-label) režimu se pacienti přecházející z IFN na okrelizumab při následujících kontrolách neodlišovali od pacientů primárně užívajících okrelizumab.

V případě T2 váženého MRI vyšetření při kontrole po šesti měsících nebyla redukce lézí tak dramatická jako v případě T1, ale při následující kontrole se množství lézí u pacientů užívajících okrelizumab zredukovalo z 0,76 (1,6 ve skupině užívající IFN) na 0,06 (1,0 u IFN). Podle prof. Gavina Giovanniho z Blizard Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Velká Británie, který předsedal panelu řečníků během sympozia podpořeného společností Roche, se nejedná o absenci efektu, nýbrž o jeho pozdější nástup. Tento názor podporují data z open-label rozšíření studie, v němž byl pozorován obdobný nástup redukce lézí jako na začátku studie. Redukce míry relapsů byla taky výrazně ve prospěch okrelizumabu, s až 50% redukcí roční míry relapsů v zaslepené periodě oproti IFN. Progresi disability měřené formou tzv. potvrzené progrese disability (z angl. confirmed disability progression, CDP) okrelizumab snížil o 40 % proti IFN. Smutnou správou je, že pacienti přecházející z IFN na okrelizumab v open-label extenzi studie nikdy nedosáhli stejné úrovně CDP jako primární uživatelé okrelizumabu. Autoři studie ale uvádějí, že data po čtyřech letech studie nejsou ještě kompletní a dlouhodobé sledování může ukázat jiný trend. Hodnocen byl i počet pacientů, kteří dosáhli neaktivity nemoci podle kritérií NEDA (z angl. no evidence of disease activity), tzn. absence relapsů a neprokázání aktivity na MRI ani progrese na EDSS škále. Při dvouleté kontrole byl podíl pacientů s NEDA mezi uživateli okrelizumabu 47,7 % oproti 27,1 % ve skupině na IFN. Tuto analýzu ale ovlivňuje zmíněný pozdní nástup efektu léku na T2 léze. Kdyby byla analýza zahájena až po šesti měsících užívání léku, podíl pacientů, u nichž bylo docíleno NEDA, by ze 47 % stoupl až na 78 %.

Studie ORATORIO prokázala účinnost okrelizumabu i u progresivní formy RS bez relapsů. Okrelizumab snížil CDP v 12týdenních odstupech o 25 % vůči placebu, zlepšil výsledky v době dosáhnutí 20% zlepšení funkce dolních končetin (z angl. timed 25-foot walk) i funkce horních končetin (z angl. 9-hole peg test) o 28 %, respektive o 39 %. Silnější efekt na nervovou funkci horních končetin se přikládá kratšímu průběhu nervů a jejich vyšší regenerační rezervě. Výsledek v 9-hole peg testu slouží jako základ nové studie ORATORIO-HAND, kde budou vůbec poprvé zahrnutí i pacienti se skóre EDSS 8, tedy závislí na invalidním vozíku nebo ležící.

Koncept tzv. top-down terapie, tj. iniciace vysoce účinnou terapií s následnou deeskalací, začíná mít velký význam hlavně pro pacienty s velmi aktivní nemocí, ale i pro udržení tzv. mozkového zdraví pacientů.

Nejčastější NÚ okrelizumabu: reakce na infuzi a infekce HDC

Sumarizace nežádoucích účinků (NÚ) ze studii OPERA a ORATORIO dokazuje, že okrelizumab je relativně bezpečný, i když byl při jeho podávání výrazně vyšší výskyt bezprostředních reakcí na infuzi a infekcí horních dýchacích cest (HDC) – tyto dvě patologie byly vůbec nejčastějšími reakcemi na infuzi okrelizumabu (34 % a 15 %). Celkově až 83 % pacientů mělo v anamnéze nějakou formu nežádoucího účinku. Reakce na infuzi byly nejčastější při prvním podání, ale obvykle byly mírné (18 % vs. 0,1 % život ohrožujících). Při následujících dávkách počet infuzních reakcí klesl o více než polovinu. Prof. Ralf Gold ze St. Josef und St. Elisabeth-Hospital v Bochumi, SRN, zdůraznil, že pro bezproblémový průběh infuze je vhodná premedikace 100 mg i. v. methylprednisolonem půlhodinu před infuzí v kombinaci s antihistaminiky 30–60 minut před infuzí.

„Relativně bezpečný“ je okrelizumab i proto, že 7 % pacientů mělo závažné NÚ, 1,3 % pacientů onemocnělo závažnými infekcemi ve studiích OPERA a 6,2 % ve studii ORATORIO. Rozdíl oproti IFN a placebu ale nebyl významný.

Okrelizumab a imunita: studie VELOCE zkoumala jeho vliv na odpověď na vakcinaci

V laboratorním vyšetření pacientů užívajících okrelizumab se může vyskytnout kromě typického poklesu IgM i snížení množství IgG a IgA. Existuje zde asociace se závažnějšími infekcemi, ale potvrzení bude známo až po ukončení open-label studie. Buněčná složka imunity je zasažena také, neutropenie a lymfopenie se vyskytují, ale v mírné formě. Zákaz terapie pacientů s aktivní infekcí a kompromitovaným imunitním systémem je pochopitelná. Hlavně aktivní hepatitida B a C mohou být velkým problémem, několik případů se vyskytlo v Německu. V minulosti obávaný vyšší výskyt onkologických nemocí nebyl potvrzen, incidence kopírují výsledky z velkých epidemiologických studií a registrů bez zvýšení výskytů (to platí i pro nádory prsu).

Update o okrelizumabu a vakcinaci ze studie VELOCE přinesl několik zpráv. Okrelizumab je namířen proti B-lymfocytům, které jsou esenciální v humorální odpovědi na vakcinace. Dochází ale k přesměrování informací na T-lymfocyty, které jsou schopny signalizaci na plazmatické buňky přenést místo dospělých B-lymfocytů. Preexistující humorální imunita není okrelizumabem ovlivněna. Co se týče konkrétních vakcinací, 23valentní pneumokoková vakcína chrání do určité míry i pacienty na okrelizumabu, ale jenom 37 % pacientů mělo pozitivní odpověď na více než 12 z 23 sérotypů. Naproti tomu až 86 % pacientů mělo protilátky proti minimálně dvěma sérotypům. Chřipkové vakcíny fungují méně než u kontrol, ale stabilně u rozličných pandemických typů. Nejnižší pokrytí bylo u brisbaneského typu – jenom 55 %. Antitetanické titry byly výrazně nižší po vakcinaci, ale držely se nad nejnižší protektivní koncentrací. Suprese imunitního systému byla tedy znatelná, ale pacienti byli schopni mobilizace adekvátní imunitní reakce.

Co se týká progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), byly registrovány jenom tři případy tzv. carry-over PML, které se vyskytly jako následek předešlé terapie natalizumabem (dva případy) nebo fingolimodem (jeden). Doporučení zní: vždy při změně terapie asociované s PML provést kontrolní MRI analyzované zkušeným radiologem, při nejistotě vždy lumbální punkci na JC virus. PML se může vyskytnout ještě i dva měsíce po vysazení natalizumabu (kvůli farmakodynamice látky).

Lze shrnout, že okrelizumab může být velice dobrou terapií, ale finální tečku za průkazem jeho bezpečnosti dají až výroční analýzy z fáze IV, kde je v současnosti kolem 48 000 pacientů. Plánována je samostatná studie z registrů těhotných žen.

Už má data i z klinické praxe

Dr. Aaron Boster z OhioHealth Neurological Physicians, USA, prezentoval tři klinické případy amerických pacientů. Jednalo se o aktivní lidi s náročným životným tempem. Osobní anamnézy byly různorodé – symptomatologie sahala přes optickou neuritidu až po sexuální dysfunkce, věk pacientů byl 21 let, 35 let a 58 let. Dva pacienti měli diagnózu RRS a jeden PPRS. Podrobně uvádíme případ 21leté studentky medicíny Sáry (viz Kazuistika).

Na závěr je možné konstatovat, že okrelizumab může změnit pohled na terapii pacientů s RS a poprvé se snad budeme moci pacientů ptát nejen na to, jestli jsou bez relapsů a bez progrese, ale také jestli se zlepšila jejich funkčnost a subjektivní náhled na nemoc. Bude trvat ještě minimálně šest let, než si budeme jisti bezpečností okrelizumabu, ale jeho efektivita je prozatím docela jednoznačná. V budoucnu bude velmi sledována studie ORATORIO-HAND, kde by byl případný úspěch okrelizumabu nadějí i pro pacienty s výraznou invalidizací.