Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, jež cílí proti povrchovému antigenu CD20, který se hojně vyskytuje na B-lymfocytech. Humanizovaná znamená, že naprostá většina molekuly této protilátky je tělu vlastní, a proto vyvolává minimální xenoreaktivitu, jež způsobuje reakce spojené s podáním infuze (IRR) četnost IRR je v tomto případě 510 %.

Poté, co se ocrelizumab naváže na povrchový antigen CD20, nastává několik možných imunitních reakcí, které způsobují depleci B-lymfocytů. Nejvýznamnější je cytotoxická reakce zprostředkovaná protilátkou, mezi méně podstatné patří cytotoxická reakce zprostředkovaná komplementem, fagocytóza ve vztahu k protilátce či apoptóza.

Povrchový antigen CD20 se hojně vyskytuje na pre-B-lymfocytech, vyzrálých B-lymfocytech a paměťových B-lymfocytech, ocrelizumab tedy neovlivňuje hematopoetické kmenové buňky a časné prekurzory B-lymfocytů, které se nacházejí v kostní dřeni. Antigen CD20 se nevyskytuje ani u zralých plazmatických buněk, což znamená, že humorální imunita zůstává do značné míry zachována.

Účinnost a bezpečnost ocrelizumabu oproti interferonu beta-1a (IFNβ-1a) u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRRS) porovnávaly dvě klinické studie fáze III OPERA I a II. Tyto dvě studie byly identické, měly stejné schéma i stejný design, zahrnovaly dohromady 1656 pacientů a doba trvání byla 96 týdnů.

Všichni pacienti, kteří ukončili studii jak předčasně, tak plánovaně, přecházeli do monitoračního období po dobu 48 týdnů, zejména pro sledování nežádoucích účinků a dále kvůli monitoraci B-lymfocytů v periferní krvi.

Primárním cílem studií byl roční výskyt relapsů, mezi sekundární cíle byly zahrnuty progrese disability po 12, resp. 24 týdnech, počet gadolinium enhancujících T1 ložisek a počet nových a/nebo zvětšujících se T2 ložisek aj.

Zjištění studií OPERA I a II

Výsledky studií OPERA I a II přednesl na 14. olomouckém neuroimunologickém sympoziu s mezinárodní účastí MUDr. Marek Peterka z RS centra FN Plzeň.

Ocrelizumab prokázal významný účinek v potlačení ročního výskytu relapsů, ve studii OPERA I snížil anualizovaný počet relapsů oproti IFNβ-1a o 46 % a ve studii OPERA II o 47 %. Příznivé výsledky projevil při redukci progrese disability, kdy předem daná souhrnná analýza ukázala, že v obou sledovacích obdobích, tzn. ve 12., resp. 24 týdnu prokázal pokles o 40 % oproti aktivnímu komparátoru.

V neposlední řadě obě studie pozorovaly počet gadolinium enhancujících lézí. „Zde prokázal ocrelizumab robustní efekt v potlačení těchto typů lézí, kdy u pacientů léčených ocrelizumabem byl počet lézí o 94 % u studie OPERA I či o 95 % u studie OPERA II nižší než u interferonu beta-1a,“ okomentoval výsledky studií MUDr. Peterka. Redukce nových nebo zvětšujících se T2 vážených lézí byla statisticky významná u OPERA I byl zaznamenán 77% a u OPERA II 83% relativní pokles. Dalším explorativním cílem bylo zabránění progresi úbytku mozkové tkáně, kdy v obou studiích došlo k relativní redukci o více než 23 %.

V rámci studií OPERA I a II se analyzovalo i kritérium NEDA (No Evidence of Disease Activity = stav beze známek onemocnění). Celková hodnota NEDA je u ocrelizumabu v průběhu celé studie přes 47 %. Zjistilo se, že největší selhání je během prvních 24 týdnů, ovšem nárůst kritéria NEDA je pozorovatelný právě až v období během 24.96. týdne, kdy se podíl pacientů s NEDA zvýšil až na 72 %.

Nejčastějším nežádoucím účinkem ocrelizumabu byly reakce spojené s podáním infuzí, které byly u většiny pacientů střední nebo středně závažné intenzity, po opakovaných podáních intenzita a četnost nežádoucího účinku klesala.

Shrnutí studií

Studie OPERA I a OPERA II prokázaly účinnost ocrelizumabu v léčbě relaps-remitentní roztroušené sklerózy a jeho příznivý bezpečnostní profil během prvních 96 týdnů.

Ocrelizumab ve srovnání s aktivním komparátorem IFNβ-1a významně snížil roční četnost relapsů, progresi disability ve 12. a 24. týdnu a prokázal velmi pozitivní výsledky v nálezu na magnetické rezonanci.

Taktéž snížil ve srovnání s IFNβ-1a rychlost atrofie mozku a zvýšil zastoupení pacientů dosahujících NEDA.

Ocrelizumab a primárně progresivní forma roztroušené sklerózy (PPRS)

Primárně progresivní forma roztroušené sklerózy se vyskytuje pouze u 1015 % pacientů, přichází většinou v pozdějším věku, tzn. mezi 40.50. rokem života, a je častější u mužů. U této formy RS se potíže od začátku onemocnění postupně zhoršují, nevyskytují se ataky, ale nedostavuje se ani zlepšení, jako je tomu u relaps-remitentní formy RS, pacienti se postupně stávají invalidními.

Je známo, že tento druh RS byl dosud těžko ovlivnitelný běžnou terapií. Ocrelizumab je prvním lékem svého druhu, který má šanci pozitivně ovlivnit život pacientů s PPRS.

Zhodnotit účinnost a bezpečnost ocrelizumabu ve srovnání s placebem u pacientů s PPRS si dala za úkol klinická studie fáze III ORATORIO v průběhu 120 týdnů. Primárním cílem bylo procento pacientů s potvrzenou progresí disability (CDP) po 12 týdnech. Ocrelizumab byl schopen redukovat tento parametr o 24 %.

Mezi klíčové sekundární cíle patřilo procento pacientů s CDP po 24 týdnech, objem T2 vážených lézí a celkový objem mozku od 24. týdne do konce studie. Výsledky ukázaly, že úbytek CDP po 24. týdnu je 25 %, ocrelizumab dovedl redukovat MRI nález o 3,4 % a potlačit úbytek mozkové tkáně, a to relativně o 17,5 %. Bylo taktéž potvrzeno významné snížení rychlosti ztráty celkového objemu mozku.

Během léčby o přibližné délce tří let měl ocrelizumab příznivý bezpečnostní profil. Počet pacientů s nežádoucími účinky (NÚ) souvisejícími s léčbou ocrelizumabem, včetně těžkých infekcí, byl celkově podobný počtu NÚ u pacientů na placebu. Nejčastějšími NÚ byly mírné až středně závažné reakce spojené s infuzí.

 

Praktické zkušenosti s ocrelizumabem v Nemocnici Teplice

Se zkušenostmi s ocrelizumabem v praxi nás seznámila MUDr. Marta Vachová z RS centra Nemocnice Teplice. Toto centrum do studie fáze II zařadilo tři pacientky, z nichž jedné byla ukončena léčba pro rozvoj idiopatické trombocytopenické purpury dva roky po podání ocrelizumabu. Zbylé dvě pacientky jsou na léčbě dosud a jsou plně kompenzovány.

Ve studii fáze III se centrum zapojilo do studií OPERA I a II pro relaps-remitentní formu RS. První dva roky byla fáze zaslepená proti Rebifu 44, následovala dlouhodobá extenze. Centrum do této fáze zapojilo 34 pacientů, jedné pacientce byla léčba ukončena pro idiopatickou trombocytopenickou purpuru v zaslepené fázi, jedné pacientce pro karcinom prsu v zaslepené fázi, dvě pacientky léčbu ukončily pro potvrzenou graviditu a jedna pro IRR.

Centrum se dále účastnilo i studie ORATORIO, kam zařadilo v roce 2012 pouze jednu pacientku s primárně progresivní formou onemocnění, která je opět plně kompenzována a je na léčbě ocrelizumabem dosud.

Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, museli splňovat následující kritéria:

  • věk 1855 let
  • diagnóza roztroušené sklerózy (RS) dle McDonalda
  • jedna ataka za poslední rok nebo dvě během posledních dvou let
  • pacient stabilní 30 dnů před screeningem
  • Expanded Disability Status Scale (EDSS) 05,5
  • MRI nález kompatibilní s diagnózou RS
  • dvoubariérová kontracepce

Naopak za vylučovací kritéria se považují:

  • EDSS méně než 2 po 10 let trvání RS
  • neschopnost absolvovat pravidelné MRI
  • imunodeficience, jiné nekontrolované chronické onemocnění
  • infekce: HIV, TBC, lues, hepatitidy
  • předchozí léčba monoklonálními protilátkami, mitoxantronem či kladribinem, BMT
  • natalizumab, CPA, AZA, MMF, CyA, MTX v posledních 2 měsících
  • dimetylfumarát či fingolimod v posledních 6 měsících
  • laboratorní hodnoty: CD4+ lymfocyty pod 300/μl, zvýšené hodnoty jaterních testů dvakrát nad horní limit, trombocyty pod 100 000/μl, hladina IgG pod 4,6 g/l a IgM pod 0,37 g/l, absolutní počet neutrofilů pod 1500/μl

Podání ocrelizumabu se děje následovně: první a druhá dávka obsahují 300 mg účinné látky a odstup mezi těmito dávkami je 14 dní, doba podání infuze pak je 2,5 hodiny. Poté se pokračuje 24. týden, kdy je už dávka dvojnásobná, tedy 600 mg, a doba trvání infuze je 3,6 hodiny. Dále se dávky podávají každých šest měsíců.

Co se týče nežádoucích účinků, kromě výše jmenovaných, kvůli kterým došlo k ukončení léčby ocrelizumabem, RS centrum Nemocnice Teplice zaznamenalo jednu infuzní reakci při převodu do fáze extenze, která ovšem nebyla život ohrožující.

Léčba ocrelizumabem byla MUDr. Vachovou označena za vysoce účinnou, navozující u pacientů dlouhodobou stabilizaci s minimem nežádoucích účinků. ,,Pacienti z Nemocnice Teplice zapojení do studie OPERA jsou dlouhodobě stabilní a došlo u nich k minimální progresi onemocnění,“ zdůraznila MUDr. Vachová.