Pro pokrok ve výzkumu a ve vývoji potenciálních léčebných možností je klíčové stále se prohlubující porozumění biologickým procesům, které probíhají při onemocnění. Platí to také pro akutní myeloidní leukemii (AML) a chronickou lymfocytární leukemii (CLL). Nové poznatky umožňují u těchto diagnóz individualizovat a cílit terapii podle charakteristik pacienta, a to i v případě křehkých seniorů nebo například nemocných v relapsu a s refrakterní CLL (R/R CLL). Moderním přístupům v léčbě leukemie se věnoval výroční kongres Evropské hematologické asociace (EHA) ve Stockholmu (14.–18. června).

 

Kdy a jak léčit starší pacienty s AML

AML je druhým nejčastějším typem leukemie v dospělé i dětské populaci. Celosvětová incidence činí 4,7/100 000, celoevropská 3,2/100 000 obyvatel. Podobně jako CLL, i AML je považována za onemocnění vyskytující se především u starších osob. Základní přístup v léčbě AML se během posledních 30 let významně nezměnil, jak během tiskové konference potvrdil Dr. Miguel Sanz z Universitat de València a Hospital Universitari i Politècnic La Fe ve Valencii, Španělsko. U pacientů, kteří jsou v dobrém zdravotním stavu („fit“), se opírá primárně o intenzivní chemoterapii (CHT) s nebo bez transplantace hemopoetických kmenových buněk (HSCT). U nemocných s významnými komorbiditami je v popředí CHT nízké intenzity a pacienti křehcí natolik, že by pro ně toxicita CHT znamenala významnou zátěž, podstupují paliativní péči. Nové třídy léků a nové postupy včetně kombinovaných strategií ovšem mohou výsledky pacientů významně zlepšit, jak upozornil Dr. Sanz. Pro odpověď na hlavní otázku pokládanou u starších nemocných s leukemií – léčit, nebo neléčit? – je proto třeba zvážit všechny důležité faktory, které mohou ovlivnit výsledek moderní léčby.

Potvrzení existence molekulárních terčů, na něž je vhodné zaměřit léčbu, umožnilo posun strategie léčby AML od uniformního principu „jeden postup pro všechny“ k individualizaci, tedy šití léčby na míru konkrétnímu pacientovi (z angl. tailored therapy), a dále k cílené terapii (z angl. targeted therapy). Současné postupy léčby AML jsou obecně spojeny s vyšší mírou kompletní odpovědi a nižší mírou relapsů a mají potenciál zlepšit celkové přežití. Existují také strategie kontroly relapsu AML využívající vhodné prediktory, které napovídají, kdy je vhodnější podávat udržovací a kdy preemptivní terapii (viz Strategie kontroly relapsu AML).

Při výběru nejvhodnější léčby pro konkrétního pacienta lze díky dnešní úrovni vědomostí a znalostí zohlednit řadu aspektů, které ovlivňují výsledek léčby – celkový zdravotní stav nemocného a další prognostické faktory, jimiž jsou u AML zejména věk, performance status a komorbidity nemocného, cytogenetika, mutační status onemocnění, skutečnost, zda se jedná o AML de novo, popř. sekundární, i přítomnost nebo nepřítomnost minimální reziduální nemoci (MRN). Dr. Sanz upozornil, že hodnocení pacienta před léčbou by mělo kromě odběru anamnézy, fyzikálního vyšetření či laboratorního vyšetření (včetně aspirátu kostní dřeně/biopsie) zahrnovat i posouzení kognitivních funkcí, zejména u starších a křehkých lidí.

Rovněž připomněl, že některé cílené terapie pro léčbu AML již byly schváleny regulačními agenturami a další jsou dosud hodnoceny v klinických studiích. Jak poznamenal, klinický výzkum naznačuje, že ke zlepšení výsledků pacientů bude pravděpodobně potřeba kombinovat vícero nových agens (nebo nových agens a chemoterapie).

 

Monitoring MRN může u pacientů s CLL napovědět stran přežití

Dostupnost nových agens se promítá do strmého poklesu počtu alogenních transplantací kmenových buněk (alo-SCT) pro CLL (Gribben et al., Blood 2018). Jak ve svém příspěvku v rámci tiskové konference vysvětlil prof. John Gribben, vedoucí Centre for Haemato-Oncology při Barts Cancer Institute v Londýně, Velká Británie, nové léky jsou totiž úspěšné i u vysoce rizikových pacientů s CLL, tedy u nemocných, pro něž alo-SCT představovala donedávna jedinou léčebnou možnost. Objevují se také nová klinická měřítka, která mohou u pacientů s CLL poskytnout důležitou klinickou informaci s ohledem na celkové přežití – takovým měřítkem je zejména detekovatelnost nebo nedetkovatelnost MRN. „Nové postupy založené na pochopení biologie CLL kompletně změnily tvář CLL a náš přístup k tomuto onemocnění,“ prohlásil prof. Gribben.

Taktéž CLL je převážně geriatrickým onemocněním. Medián věku pacientů v době, kdy u nich byla diagnostikována, je 72 let a s věkem incidence narůstá. Pouze méně než 10 % pacientů s CLL je v době diagnózy mladších 50 let. Prof. Gribben připomněl známé pravidlo, že po diagnóze CLL se jen zřídka hned přistupuje k léčbě, obvykle je pacient sledován a vyčkává se na výskyt symptomů nemoci. Při indikaci léčby je hlavním faktorem zdravotní stav pacienta. Upozornil, že většina pacientů je příliš křehká na to, aby některé léčebné možnosti ustála. Farmakoterapie je i dnes nekurativní a jejím cílem je dosáhnout co nejdelší remise a zlepšit kvalitu života. Velký význam má v současnosti cytogenetika, neboť díky ní lze odhadnout pravděpodobnost progrese nemoci.

U těch pacientů s CLL, kteří jsou v dobrém zdravotním stavu, se nyní jako léčba volby upřednostňuje trojkombinace rituximab + fludarabin + cyklofosfamid (FCR) před kombinací fludarabin + cyklofosfamid (FC). Prof. Gribben toto konstatování doplnil výsledky randomizované, otevřené studie fáze III CLL8, která prokázala, že chemoimunoterapií pomocí FCR lze u dosud neléčených pacientů s CLL dosáhnout dlouhodobé remise a prodloužit celkové přežití (OS) i přežití bez progrese nemoci (PFS) ve srovnání s výsledky režimu FC.

FCR dosahuje vysoké míry odpovědi, její nevýhodou však je, že poté často přichází relaps. „Po první linii chemoimunoterapie většina pacientů zrelabuje, u 30–50 % z nich se tak stane do tří let,“ konstatoval prof. Gribben. Zdůraznil, že doba, která uplyne do relapsu, ovlivňuje prognózu, resp. délku přežití. Přesná identifikace pacientů, u nichž je pravděpodobné, že po CHIT dosáhnou dlouhého PFS, je také esenciální pro možnost použití méně toxických alternativ léčby, jako je např. ibrutinib.

Výsledky léčby pomocí FCR lze ovšem dnes predikovat. Prof. Gribben vyzdvihl prediktivní význam genu IGHV, resp. jeho mutace: pacienti s mutovaným IGHV mají potenciál dosáhnout díky léčbě pomocí FCR prodloužené remise, zatímco u pacientů s nemutovaným IGHV mohou být preferovány alternativní strategie, aby se omezila dlouhodobá toxicita (Thompson et al., Blood 2016).

Mezi výše zmíněné nové agens, jejichž dostupnost změnila vyhlídky pacientů s CLL, patří inhibitory B-buněčných receptorů (BCRi – ibrutinib, acalabrutinib a idelalisib) a léky cílící na Bcl2 (venetoklax).

Případnou nepřítomnost CLL prokáže monitoring MRN laboratorním testem.

 

Nové šance pro nemocné s relaps/refrakterní CLL

Monitoring MRN je při managementu CLL důležitý i podle letošních doporučení IWCLL (IWCLL Guidelines 2018). O nich byla řeč během sympozia podpořeného společností AbbVie. Jak v jeho úvodu upozornil prof. John Seymour, ředitel Peter MacCallum Cancer Centre v Melbourne, Austrálie, aktualizace se týká indikací k léčbě CLL (viz tabulku), definice aktivní nemoci i kritérií odpovědi. Podle IWCLL Guidelines 2018 je nedetekovatelná MRN (< 1 CLL buňka/104 leukocytů) v krvi nebo v kostní dřeni silným prediktorem PFS a OS bez ohledu na špatné rizikové faktory zjištěné před léčbou. U „fit“ pacientů může být počet kompletních remisí s nedetekovatelnou MRN vhodným cílovým ukazatelem.

Sympozium se nicméně zaměřilo na nové terapeutické možnosti pro různé skupiny pacientů s relapsem nebo refrakterní CLL (R/R CLL). Prof. Seymour upozornil na rychlý pokrok, který učinila farmakoterapie CLL v nedávné době – příchod inhibitorů PI3K, inhibitorů BTK či Bcl-2 inhibitorů. Bcl-2 inhibitory se staly preferovanými v kombinacích, potvrdila se role kombinace venetoklax + rituximab. Zmíněná negativita MRN dnes představuje terapeutický cíl a indikátor účinnosti. „Výzvou pro nás je tyto mocné nástroje optimálně kombinovat,“ dodal prof. Seymour.

Dále uvedl, že v současnosti probíhají klinické studie CLL, které zkoušejí nové léky v dvojkombinacích i trojkombinacích. Ve studiích fáze I/II nebo II jsou v trojkombinacích zkoušeny venetoklax, ublituximab, umbralisib, ibrutinib, obinutuzumab, tirabrutinib, entospletinib, idelalisib či avalidomid.

 

I pacienti po alo-SCT mají novou naději

Pacienti s R/R CLL, kteří v minulosti podstoupili alogenní transplataci kmenových buněk, mívají špatné vyhlídky, neboť bývají odmítány žádosti o jejich zařazení do klinických studií, které posuzují nové možnosti léčby. Tyto nemocné tak mnohdy čeká paliativní péče, přestože mohou mít stále naději, např. díky agonistům BCR a inhibitorům Bcl-2. Takový případ demonstroval prof. Peter Hillmen z Leeds Institute of Cancer & Pathology při Faculty of Medicine and Health v Leedsu, Velká Británie. Dále kazuistika potvrdila, že kombinace ibrutinibu a venetoklaxu je efektivní, i když při podávání každého z nich samostatně je onemocnění refrakterní.

Pacientce byla diagnostikována CLL v r. 1997 v jejích 39 letech. Během prvních 10 let léčby (1998–2008) podstoupila čtyři linie CHIT, v roce 2006 u ní byly zjištěny získané del(13q) a mutovaný IGHV, v roce 2008 přibyla del(17p). V dalších 10 letech léčba zahrnovala lenalidomid, ofatumumab, alemtuzumab, alogenní SCT, rituximab, ibrutinib, idelalisib + rituximab, venetoklax, venetoklax + ibrutinib. Dnes je pacientce 60 let a užívá 17. linii léčby.

V roce 2013, po 16 letech od diagnózy, přitom již zahájila paliativní léčbu – z důvodu předchozí alogenní transplantace nebyla vhodná pro většinu klinických studií a měla známky i symptomy progrese. V květnu 2014 však byla publikována prvotní data ze studie fáze III RESONATE, v níž monoterapie ibrutinibem v porovnání s monoterapií ofatumumabem signifikantně zlepšila PFS a většina pacientů prokázala částečnou odpověď na léčbu. Dále v této studii ibrutinib snížil o 87 % oproti ofatumumabu riziko progrese nebo úmrtí a rovněž míra tříletého PFS byla signifikantně vyšší při podávání ibrutinibu (59 % vs. 3 %). Ibrutinib se poté stal dostupným na jmenný seznam pacientů. Pacientce z kazuistiky byl nasazen ibrutinib v dávce 420 mg jednou denně a na tuto léčbu odpověděla. Přestože trvalo zlepšení symptomů, pacientka byla v říjnu 2015 převedena na idelalisib + rituximab ve snaze zlepšit adenopatii na CT. Po osmi měsících zrelabovala, proto byl nasazen venetoklax (září 2016). Po dalším relapsu (v červnu 2017) byl k venetoklaxu přidán ibrutinib a na tuto léčbu pacientka odpovídala i v době konání sympozia, tj. v červnu 2018.

 

Řešení je i pro pacienty s R/R CLL a anamnézou fibrilace síní

Při výběru léčby se klíčové úvahy zaobírají genetikou, komorbiditami a profilem toxicity. Na to upozornil prof. Stephan Stilgenbauer z oddělení interní medicíny Univerzity v Ulmu, SRN, v příspěvku věnovaném kazuistice pacientky s R/R CLL po méně než dvou letech remise na CHIT a s anamnézou fibrilace síní (FS).

Pacientce byla v lednu 2012 v jejích 61 letech při rutinním vyšetření diagnostikována asymptomatická CLL, klinické stadium Binet A/Rai 0, neměla zvětšené uzliny, slezinu ani játra, v anamnéze měla fibrilaci síní. Pacientka byla jen sledována (z angl. watch and wait přístup).

O tři roky později již byly zjištěny zvětšené krční a břišní uzliny, ECOG PS 1, bez relevantních komorbidit, cytogenetika odhalila pouze del(13q), nemutovaný IGHV, klinické stadium Binet C/Rai III. Pacientka zahájila léčbu pomocí FCR, na niž dosáhla částečné odpovědi. Po 1,5 roku se u ní dostavil relaps. Jelikož cytogenetika se v průběhu onemocnění vyvíjí, bylo provedeno opakované testování, které odhalilo získanou del(17q) a mutaci TP53.

Při volbě léčby byly zváženy následující skutečnosti: u pacientů s del(17q) dosahuje ibrutinib v monoterapii vysoké odpovědi, kombinace ibrutinib + BR u těchto pacientů nebyla zkoušena, kombinace idelalisib + rituximab neovlivnila PFS a venetoklax prodloužil PFS i OS. Prof. Stilgenbauer vyvodil, že z hlediska účinnosti a bezpečnosti by pro pacientku byly nejvhodnější ibrutinib nebo venetoklax, a dodal, že výběr mezi nimi se pak řídí komorbiditami. Ibrutinib je podle jeho slov obvykle preferován před kombinací idelalisib + rituximab, protože má v porovnání s ní superiorní účinnost a tolerabilitu. Jak ale prof. Stilgenbauer upozornil, u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo FS je při nasazování ibrutinibu namístě opatrnost, a pokud by léčba ibrutinibem byla z těchto důvodů riziková, může být preferován venetoklax. Dávka venetoklaxu se postupně titruje, což minimalizuje riziko syndromu nádorového rozpadu (TLS) při užívání tohoto léku. U pacientky v popisované kazuistice byl vzhledem k anamnéze FS zvolen venetoklax, který ve svých 67 letech v současnosti stále užívá.

Prof. Stilgenbauer doplnil, že americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) nedávno schválil kombinaci venetoklax + rituximab pro všechny pacienty s R/R CLL – tato léčebná možnost by se tedy nabízela i pro pacientku z kazuistiky v době relapsu po FCR. Do budoucna se jako nové léčebné možnosti nabízejí kombinace nové generace s inhibitory BCR, venetoklaxem a jinými novými látkami.

 

Nemutovaný gen IGHV je prediktorem relapsu po FCR

Dr. William G. Wierda, PhD, z oddělení pro leukemii při M. D. Anderson Cancer Center a University of Texas v Houstonu, USA, představil kazuistiku nyní 66letého pacienta, kterému byla CLL diagnostikována v červnu 2012 ve věku 59 let. V době diagnózy bylo onemocnění v klinickém stadiu Binet A/Rai 0, pacient neměl zvětšené uzliny, slezinu ani játra, proto mu nebyla nasazena žádná léčba. V prosinci 2014 už byly zjištěny zvětšené abdominální uzliny, ECOG PS 1, bez relevantních komorbidit, cytogenetika odhalila del(11q), nemutovaný TP53 (TP53 wild type) a nemutovaný gen IGHV. Onemocnění bylo v klinickém stadiu Binet C/Rai III, proto byla zahájena léčba pomocí FCR.

Nemutovaný IGHV predikuje relaps po FCR v první linii a při dalších liniích CHIT nižší míru remise a kratší PFS. Pacient z kazuistiky dosáhl na FCR kompletní odpovědi, později zrelaboval, přičemž cytogenetický profil byl stejný a klinické stadium Binet C/Rai IV. Poté pacient užíval ibrutinib 420 mg jednou denně v monoterapii na základě sdružených dat ze studií RESONATE a RESONATE 2. Monoterapie ibrutinibem totiž u pacientů s R/R CLL, kteří dosud nebyli léčeni nebo mají vysoké riziko cytologických abnormalit, jako jsou del(11q), del(17p), mutovaný TP53, neměla signifikantně odlišné výsledky v ukazatelích OS, PFS i ORR oproti léčbě kombinací ibrutinib + rituximab a oproti této kombinaci nabídla lepší bezpečnostní profil. V květnu 2018 u pacienta došlo k progresi onemocnění, což je důvod pro přerušení léčby ibrutinibem.

Dr. Wierda shrnul, že ibrutinib dosahuje dobrých dlouhodobých výsledků v léčbě CLL po prvním relapsu. Připojil, že jinou možnost pro pacienty s nemutovaným IGHV představuje i kombinace idelalisib + rituximab, která jim přináší benefit stran PFS. Dále upozornil, že pro pacienta z kazuistiky by představovala léčebnou možnost po relapsu po FCR i kombinace venetoklax + rituximab nedávno schválená FDA. Také u tohoto pacienta se do budoucna podle Dr. Wierdy nabízejí nové léčebné možnosti v podobě kombinací nové generace s inhibitory BCR, venetoklaxem a novými látkami, zaměřenými na další molekulární cíle.