Interleukin 23 (IL-23) se dnes zdá být klíčovým mediátorem v patogenezi psoriázy. Selektivní inhibice pouze tohoto prozánětlivého cytokinu se v klinických studiích léčby lupénky jeví jako trefa do černého. O nové možnosti léčby psoriázy se hovořilo i během Dermatologického updatu 2018.

Zacílení samotného IL-23 biologickou léčbou totiž podle studií nabízí účinnost vyšší než léčba antiTNF-alfa a účinkuje i u velké části pacientů, u nichž inhibitor dvojice interleukinů 23 a 12 nedosáhl PASI 90 v 16. týdnu. Odpověď na inhibici samotného IL-23 je navíc stabilní a dlouhodobá. Jako bonus k tomu všemu má tato nová možnost léčby pohodlný dávkovací režim. První selektivní inhibitor samotného IL-23 určený k léčbě středně těžké a těžké ložiskové psoriázy u dospělých proto loni 10. listopadu schválila Evropská léková agentura (EMA).

„Domnívám se, že prožíváme krásnou a převratnou dobu, neboť během Dermatologického updatu každý rok přinášíme nové a nové molekuly. Nemyslím si, že jiné obory jsou na tom tak dobře,“ uvedl svou přednášku na téma IL-23 jako nového cíle léčby prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, předseda České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP a přednosta Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FNKV, Praha.

 

Blokace jedné kostky přínosnější než blokace dvou

Důvod současného cílení na IL-23 vychází z imunopatologie psoriázy. V ní mají významnou úlohu chronický zánět a nejrůznější prozánětlivé cytokiny, mezi nimi i IL-23 a IL-12. Souběžně, tedy oba naráz, dokáže IL-23 a IL-12 inhibovat ustekinumab, a to tím, že se váže na podjednotku p40, kterou mají oba zmíněné interleukiny. Následně pak působí na signální dráhy TH17 a TH1. Nedávný výzkum ale prokázal, že vysoce účinné může být u pacientů s psoriázou selektivní působení jen na IL-23 a rovněž že zacílení pouze IL-23 může mít efekt tam, kde je inhibice IL-23/IL-12 nedostatečná. „Běžně to tak není – kombinovaná léčba většinou potencuje účinek svých složek, ale já vám dnes chci ukázat, že někdy opravdu stačí zablokovat jen jednu stavební kostku, a můžete být dokonce efektivnější, než když blokujete stavební kostky dvě,“ vysvětlil prof. Arenberger. Pro lepší přiblížení toho, že selektivnější zacílení léčby může být ku prospěchu věci, použil příkladu kortikoidů, které při léčbě působí sice velmi účinně, mnohdy ale zbytečně příliš systémově, a cyklosporinu, který oproti kortikoidům působí pouze protizánětlivě, ale již nikoli zbytečně antiproliferačně.

První inhibitor samotného IL-23 guselkumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se s vysokou selektivitou a afinitou váže na IL-23. Činí tak přes podjednotku interleukinu 23 p19, tedy podjednotku, která se na IL-12 nevyskytuje. Vazbou na p19 tudíž guselkumab neutralizuje pouze IL-23, nikoli IL-12, a ovlivňuje signální dráhu TH17, ale nikoli TH1. Cytokin IL-23 se v této situaci již nemůže vázat na svůj receptor (IL-23R). Následkem toho, jak objasnil prof. Arenberger, tudíž nemůže probíhat efektorová aktivita. Dojde k zablokování fosforylace STAT3 a tvorby dalších cytokinů, které u psoriázy podporují chronický zánět.

 

V klinických studiích guselkumab významně uspěl

Účinnost guselkumabu ověřily klinické studie NAVIGATE a VOYAGE 1 a 2. Dávkování léku je jednoduché, podává se 100 mg subkutánně v týdnech 0 a 4 a pak každých 8 týdnů.

Ve studii NAVIGATE (n = 871) byl nemocným nejprve podáván ustekinumab (inhibitor IL-23/IL-12) a ti, u nichž se při hodnocení v 16. týdnu ukázalo, že nedosáhli 90% zlepšení psoriázy, byli převedeni (z angl. switchováni) na guselkumab.

Randomizované studie VOYAGE 1 (Blauvelt et al., JAAD 2016; Epub 28DEC; doi: 10.1016/j.aad.2016.011.041) a VOYAGE 2 (Reich et al., JAAD 2016; Epub 28DEC; doi:10.1016/j.aad.2016.11.042) měly fázi zaslepenou i otevřenou a obnášely porovnání guselkumabu s placebem, ale i s aktivní léčbou („lék proti léku“, z angl. head-to-head), a to s adalimumabem. Obě studie mají z velké části podobný design a jsou srovnatelné charakteristikou pacientů.

Koprimárním cílem studií VOYAGE bylo IGA 0 nebo 1 a míra dosažení PASI 90, tedy pokles intenzity psoriázy o 90 %, v porovnání s placebem v 16. týdnu. Guselkumab jednoznačně uspěl, což prof. Arenberger demonstroval následujícími daty:

* ve studii VOYAGE 1 v 16. týdnu vykazovalo:

- IGA 0 nebo 1 6,1 % pacientů na placebu vs. 85,1 % pacientů na guselkumabu

- PASI 90 2,9 % pacientů na placebu vs. 73,3 % pacientů na guselkumabu

* ve studii VOYAGE 2 v 16. týdnu vykazovalo:

- IGA 0 nebo 1 8,5 % pacientů na placebu vs. 84,1 % pacientů na guselkumabu

  • PASI 90 2,4 % pacientů na placebu vs. 70,0 % pacientů na guselkumabu

Jak již bylo řečeno výše, guselkumab byl ve studiích VOYAGE 1 a 2 porovnáván také s adalimumabem. Vůči němu prokázal superioritu v míře klinické odpovědi PASI 90 i PASI 100 a IGA 0 nebo 1. Za zmínku přitom stojí, že obdobné výsledky byly zjištěny i v rameni, kde byl guselkumab nasazen s 16týdenním zpožděním, neboť toto rameno bylo prvních 16 týdnů studie placebové (viz graf 1).

Účinek guselkumabu je zároveň konzistentní (viz graf 2) a nastupuje rychle, což prof. Arenberger zdůraznil. „Efekt se udržuje jak v PASI 90, tak v PASI 100,“ uvedl. „Rychlost nástupu účinku guselkumabu je rovněž příjemná. Do 8. týdne je srovnatelná s komparátorem, pak se ale účinnost guselkumabu zvyšuje, jeho nástup účinku je tedy rychlejší. Nejméně 50 % pacientů, kteří užívali guselkumab a dosáhli PASI 90, mělo PASI 100 do týdne 24.“

Klinická odpověď na guselkumab se navíc dostavila i u velké části pacientů, kteří v 28. týdnu nedosáhli PASI 90 při léčbě adalimumabem, a byli proto switchováni na guselkumab – z nich dosáhlo na guselkumabu 75 % osob PASI 90, a 43 % osob dokonce PASI 100 (viz graf 3). Účinnost guselkumabu tedy nijak neovlivnila předchozí léčba antiTNF.

Dále bylo prokázáno, že guselkumab významně zlepšuje psoriázu ve kštici, na rukou a ploskách nohou a na nehtech.

V závěru svého vystoupení se prof. Arenberger věnoval nežádoucím účinkům (NÚ) a potvrdil, že lék má příznivý profil benefit/riziko. „Kumulativní výskyt závažných nežádoucích účinků guselkumabu je srovnatelný s paletou nežádoucích účinků biologik, s nimiž jsme zvyklí pracovat,“ ozřejmil prof. Arenberger.

V některých členských zemích Evropské unie, např. Německu nebo Rakousku, lze podle vyjádření prof. Arenbergera guselkumab již předepisovat. V České republice by mohl být pro dermatology k dispozici – při dobré konstelaci – během letošního nebo příštího roku po schválení úhrady guselkumabu z veřejného zdravotního pojištění. V současné době je možné o guselkumab požádat na tzv. paragraf 16. I čeští odborníci se ale už mohli s guselkumabem seznámit, a to právě v rámci klinických studií. „Čili víme, že funguje,“ ujistil prof. Arenberger. Poznamenal také, že v USA už jsou k dispozici i data z reálného světa, neboť v tamní klinické praxi bylo guselkumabem léčeno již asi 10 000 pacientů.