Navodit anebo udržet remisi u Crohnovy nemoci (CN) dnes lze různými skupinami léků: kortikoidy, imunomodulancii, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (antiTNF léčbou) či antiintegriny. Pro část pacientů s CN ale ani mezi tolika přípravky není ten vhodný – buď na léčbu od počátku neodpovídají nebo odpověď ztratí, případně terapii nemohou užívat pro nežádoucí účinky či kontraindikace. To podněcuje další výzkum a vývoj molekul blokujících jiné signální dráhy, než na jaké se cílilo dosud. Nedávno tak rozšířil portfolio léků pro dospělé pacienty se středně závažnou až závažnou aktivní CN inhibitor signální dráhy interleukinů 12 a 23 (IL-12/IL-23) ustekinumab.

V rámci letošních Hradeckých gastroenterologických a hepatologických dní se tomuto tématu věnoval MUDr. Tomáš Douda, Ph.D., z II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Připomněl, že CN je autoimunitní onemocnění projevující se chronickým střevním zánětem. Zacílení signální dráhy IL-12/IL-23 při léčbě CN se již osvědčilo u jiných autoimunitních onemocnění – ložiskové psoriázy a psoriatické artritidy (Jauregui-Amezaga et al., Clinical and Experimental Gastroenterology 2017). Zaměření na tuto dráhu i u CN vychází z premisy, že chronický střevní zánět je při CN vyvoláván nerovnováhou v systému T-lymfocytů, která vede k produkci prozánětlivých cytokinů IL-12 a IL-23.

Molekuly IL-12 a IL-23 se skládají vždy ze dvou podjednotek, přičemž v obou se shodně vyskytuje podjednotka p40. Právě na ni se váže ustekinumab, plně humánní monoklonální protilátka IgG1, která tím znemožní interakci IL-12 a IL-23 s příslušnými receptory na povrchu aktivovaných T-lymfocytů, NK buněk a antigen prezentujících buněk. Přeruší se tak signální dráha IL-12/IL-23, sníží aktivita TH1 a TH17 lymfocytů a blokuje tvorba zmíněných prozánětlivých cytokinů (Jauregui-Amezaga et al., Clinical and Experimental Gastroenterology 2017).

 

Úspěšnost ustekinumabu dokládají studie UNITI i data z reálné praxe

Účinnost a bezpečnost při CN ustekinumab prokázal v multicentrických randomizovaných studiích UNITI. MUDr. Douda je v kostce shrnul.

Do studií UNITI bylo zařazeno dohromady 1369 pacientů s CN se střední až vysokou aktivitou, u nichž selhala antiTNF terapie (studie UNITI-1) nebo konvenční léčba glukokortikoidy anebo imunosupresivy (UNITI-2). Selháním se zde rozumí nezjištění léčebné odpovědi nebo netolerance léčby. Ustekinumab byl podáván v různém dávkování a porovnáván s placebem.

Po randomizaci do tří ramen v obou studiích účastníci obdrželi intravenózně jednu dávku ustekinumabu 130 mg, nebo ustekinumabu 6 mg/kg, nebo placebo. Odpovědi na léčbu v této zahajovací fázi, tj. klinické remise v 6. týdnu, dosáhl signifikantně větší podíl pacientů v ramenech léčených ustekinumabem než v placebové větvi (v UNITI-1 34,3 % versus 33,7 % vs. 21,5 % pacientů, v UNITI-2 51,7 % vs. 55,5 % vs. 28,7 % pacientů).

Ustekinumab – klinická remise CN v průběhu 2 let


*U více než 80 % pacientů na konci 2. roku efektivní léčba.

*Dávkování ustekinumabu po 12 a po 8 týdnech má podobné výsledky pro většinu klinických parametrů.

*Klinická remise v průběhu 2 let (Sandborn et al., ECCO 2017):

-ustekinumab 90 mg po 8 týdnech (n = 84): v klinické remisi ve 44. týdnu 84,1 % a v 92. týdnu 74,4 % osob;

-ustekinumab 90 mg po 12 týdnech (n = 82): v klinické remisi ve 44. týdnu 77,4 % a v 92. týdnu 72,6 % pacientů.

*Remise pokračovala ve skupině pacientů, kteří selhali na antiTNF léčbě, i u pacientů, kteří nebyli předléčeni antiTNF léčbou.

*Větší podíl pacientů v remisi byl ve skupině nepředléčených antiTNF léčbou.

*Nebyla prokázána nová bezpečnostní zjištění mezi 44.–96. týdnem:

-frekvence vážných infekcí a malignit zůstává stejná a celková frekvence nežádoucích účinků (NÚ) a závažných NÚ je srovnatelná s placebovou skupinou;

-frekvence vzniku protilátek proti léku v průběhu 96 týdnů léčby je nízká.

Z obou studií pak pacienti, kteří dosáhli léčebné odpovědi v zahajovací fázi (n = 397), postoupili do studie udržovací léčby (IM-UNITI). V ní byl ustekinumab podáván subkutánně v dávce 90 mg každých 8, nebo 12 týdnů a třetí větev byla opět placebová. Primárním cílem bylo udržení klinické remise v 44. týdnu a i tentokrát ustekinumab prokázal účinnost (primární cíl byl splněn u 53,1 % pacientů při podání každých 8 týdnů, u 48,8 % pacientů při podání každých 12 týdnů a u 35,9 % pacientů na placebu). Redukce píštělí alespoň o 50 % v 44. týdnu dosáhlo 45,5 % nemocných v placebové větvi a 80 % pacientů na ustekinumabu (sdružený údaj pro ustekinumab podávaný po 8 a po 12 týdnech).

Studie IM-UNITI tak přinesla podle MUDr. Doudy následující závěry: remise a odpověď v 44. týdnu pro oba dávkovací režimy byly statisticky signifikantně lepší, dávkování po 8 týdnech ještě průkazněji, efekt udržovací léčby byl potvrzen zlepšením zánětlivých biomarkerů a měřením kvality života a nebyly zjištěny nové bezpečnostní problémy (jak v indukční, tak v udržovací léčbě). U více než 80 % pacientů přetrvávala efektivita léčby i po dvou letech (viz Ustekinumab – klinická remise CN v průběhu 2 let).

O úspěšnosti ustekinumabu při léčbě CN nicméně již hovoří nejen klinické studie, ale i data z reálného světa. Francouzská národní společnost pro IBD Groupe d'Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID) uvádí, že bez selhání léčby (failure-free survival, FFS) ustekinumabem je po 12 měsících od introdukce 78 %, po 24 měsících 66 % a po 36 měsících 55 % pacientů. Dobrou zkušenost s ustekinumabem ale mají už i Češi, jak MUDr. Douda na závěr doložil příkladem z vlastního pracoviště (viz Kazuistika).

Kazuistika


Žena, nar. 1993

*2001 diagnostikována Crohnova choroba, postižení terminálního ilea a tračníku – terapie EV, azathioprin, kortikoidy, methotrexát

*2012 převzata do péče poradny ve FN Hradec Králové; relaps onemocnění – MR: zesílení a zvýšená opacifikace stěny terminálních 10 cm ilea, celého céka, colon ascendens, hepatálního ohbí a pravé poloviny c. transversum, mezenteriální lymfadenopatie

*3/2016: nasazen adalimumab (antiTNF léčba) – výborný efekt na střevní stěnu

*6/2016:

-infekční komplikace

-závažná paradoxní imunopatologická reakce – papulopostulózní psoriáza včetně alopecie

-dependence na adalimumab – prodloužení aplikačního intervalu (ve snaze o zlepšení kožních projevů), aktivita onemocnění (bolesti břicha a průjmy)

*3/2017: nasazen ustekinumab:

-13. března podáno 260 mg i. v.

-následně 90 mg s. c. 9.5., 10.7., 4.9. a 30.10.

*10/2017:

-v úvodu podávání ustekinumabu zhoršení gastroenterologických obtíží, následně zlepšení

-2 týdny před aplikací bolest břicha a zvýšená frekvence vodnaté stolice (5x), intermitentně i noční stolice, únava, subfebrilie

-konkomitantní terapie: Imuran 50 mg 2-0-0, Maltofer 1-0-0, Pentasa sach 2 g 1-0-1, Calcichew 400 1-0-0

-fyzikálně: hmotnost 47 kg, výška 162 cm

*1/2018: koloskopie – těžké zánětlivé a pozánětlivé změny pravého tračníku; aktivní perianální postižení:

-mimo indikace pokračování ustekinumabu (zhojený pravý tračník), zvažováno chirurgické řešení (pravostranná hemikolektomie) a indikováno ošetření perianální nemoci

*2/2018:

-6. dávka ustekinumabu 90 mg s. c.

-pacientka odmítá chirurgické řešení (naplánována MR enterografie a MR malé pánve)

-další klinické zlepšení (nejsou klinické známky dependence na ustekinumabu)

-neaktivní perianální nemoc

-významné zlepšení laboratorních biomarkerů (Hb 132 g/l, trombocyty 425 x 109/l, CRP 36 mg/l)

Závěr:

*výborný efekt na papulopostulózní psoriázu včetně alopecie

*pomalý nástup účinku na střevní aktivitu, klinicky patrné významné zlepšení až po 5. a 6. aplikaci ustekinumabu