Diabetologie učinila v posledních letech obrovský skok kupředu ‒ do klinické praxe vstoupila moderní antidiabetika, inzulinová analoga a technologie s potenciálem dramaticky měnit prognózu a kvalitu života diabetiků. Cílem však není jen to, aby pacienti žili déle a bez komplikací. Neméně důležité je, aby jim léčba chronického a progresivního onemocnění co nejméně zasahovala do běžného života a oni mohli žít spokojeněji.

Společnost Novo Nordisk na letošních Diabetologických dnech ukázala, že disponuje portfoliem léků, které jsou vysoce účinné a bezpečné a současně naplňují paradigma moderní diabetologie: působí dlouhodobě protektivně na kardiovaskulární systém (analoga GLP-1 receptoru liraglutid a semaglutid), vynikají „uživatelským komfortem“ tím, že účinkují rychle (ultrarychlý inzulinový analog aspart ‒ Fiasp), a poskytují jednoduché řešení dříve obtížně řešitelných klinických situací (fixní kombinace bazálního inzulinu degludek s liraglutidem).

 Liraglutid a semaglutid analoga GLP-1 s potvrzenou KV protektivitou

 Jak známo, v roce 2008 se strhla v diabetologii bouře kontroverzí vyvolaná metaanalýzou prof. Stevena Nissena, podle níž antidiabetikum rosiglitazon zvyšuje riziko kardiovaskulárních (KV) komplikací. Ačkoli se tyto závěry později úplně nepotvrdily, regulační autority FDA a EMA zareagovaly jednoznačně: od té doby musí každé nové antidiabetikum prokázat, že není spojeno s neakceptovatelným zvýšením KV rizika. Začaly tak postupně vznikat velké klinické studie zaměřené na prokázání bezpečnosti nové léčby ve srovnání s placebem. Testovaný lék je v těchto studiích podáván nad rámec standardní antidiabetické léčby a cílem je prokázat non-inferioritu. Pokud je jí dosaženo, studie pokračuje dál, aby se prokázala případná superiorita aktivní léčby.

Prof. MUDr. Martin Haluzík, Dr.Sc., z Centra diabetologie a Centra experimentální medicíny IKEM, Praha, ve svém sdělení zaměřeném na KV benefity antidiabetik vyzdvihl hormon GLP-1 (glucagon-like peptide 1), jenž se může pochlubit celou řadou zajímavých účinků. Ty se zdaleka neomezují jen na snížení sekrece glukagonu a zvýšení sekrece inzulinu. GLP-1 stimuluje biosyntézu inzulinu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, navozuje pocit sytosti v mozku s následným snížením příjmu potravy. Má ale také mnoho potenciálních kardioprotektivních účinků.

„Léčíme pacienta, nikoli jeho glykemii, proto musí být cílem léčby diabetu nejen snížení glykovaného hemoglobinu, ale také kardiovaskulárního rizika.“
Box image

Prof. MUDr. Martin Haluzík, Dr.Sc., Centrum diabetologie a Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha 

Analog lidského GLP-1 je dnes k dispozici celá řada. Liší se mezi sebou např. velikostí molekuly, délkou působení nebo frekvencí podávání, ale také antidiabetickou účinností a vlivem na snížení hmotnosti. Jak zdůraznil prof. Haluzík, nejvíce se ovšem liší ve výsledcích kardiovaskulárních studií. V současnosti jsou ukončeny čtyři takové studie s agonisty GLP-1: LEADER s liraglutidem, SUSTAIN se semaglutidem, ELIXA s lixisentidem a EXSCEL s exenatidem podávaným jednou týdně. Všechny srovnávaly aktivní léčbu s placebem u pacientů na standardní antidiabetické léčbě. Všichni nemocní měli neuspokojivou kompenzaci, vysoké KV riziko nebo již prodělali nějakou KV příhodu. Kombinovaný cíl studií ve všech případech zahrnoval KV mortalitu, nefatální infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozkovou příhodu (CMP). „Ve dvou studiích byl kombinovaný cíl významně snížen, což svědčí pro kardioprotektivitu zkoumaného léku. V případě liraglutidu ve studii LEADER byl zaznamenán pokles složeného cíle o 13 %, ve studii SUSTAIN 6 se semaglutidem dokonce o 26 %, což je o to lepší, že studie zahrnovala jen asi 3300 pacientů. Z uvedeného jasně vyplývá, že agonisté GLP-1 se mezi sebou liší ve vlivu na kardiovaskulární komplikace,“ konstatoval prof. Haluzík a dále vysvětlil, že populace pacientů v jednotlivých studiích měly rozdílné charakteristiky (např. ve studii ELIXA prodělalo KV příhodu 100 % pacientů, ve studii REWIND s dulaglutidem to bylo jen 30 %, v LEADER to bylo 80 %). Proto je vždy komplikované tyto studie srovnávat napřímo, ale lze jistě říci, že někteří agonisté GLP-1 mají prokázanou KV protektivitu, tedy liraglutid a semaglutid, a jiní KV neutralitu, což je také velice důležité, ale podle prof. Haluzíka je zapotřebí chápat rozdíl.

Populace studie LEADER, tedy s vysokým KV rizikem, z kardioprotektivní léčby profituje nejvíce. Minimálně z pohledu pacientů je ve výsledcích studie LEADER velmi důležité prokázání snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 22 %, celkové úmrtnosti o 15 % a snížení mikrovaskulárních komplikací o 16 %. Všechna snížení byla statisticky signifikantní. Jak doplnil prof. Haluzík, mikrovaskulární komplikace byly sníženy primárně díky zpomalení progrese diabetické nefropatie.

Průlomové výsledky se pochopitelně odrazily ve světových i českých odborných doporučeních pro léčbu diabetu. Nově se v nich praví, že u osob s vysokým KV rizikem by mělo být zváženo podání antidiabetik s prokázaným KV benefitem na tuto komorbiditu. V době vzniku doporučení to byl liraglutid a inhibitor SGLT-2 empagliflozin. Liraglutid je zatím jediným dostupným inkretinovým antidiabetikem, které má prokázanou KV protektivitu (semaglutid aplikovaný jednou týdně není zatím registrován v EU).

Výsledky studie LEADER nebo SUSTAIN 6 vzbuzují logicky otázky, v čem spočívá potenciální mechanismus snížení KV rizika. Odpověď není známa s jistotou, ale zdá se, že primárně v ovlivnění stability aterosklerotického plátu. Agonisté GLP-1 tedy mají s velkou pravděpodobností efekt antiaterogenní a nejde pouze o vliv lepší kompenzace diabetu a redukce hmotnosti.

Vraťme se ještě k semaglutidu, molekule, která je poměrně extenzivně testovaná ve všech stadiích diabetu díky programu SUSTAIN. Semaglutid se podává subkutánně jednou týdně, ale ve studiích je už zkoušena také tabletová forma, která se zatím jeví jako úspěšná. Semaglutid lze na podkladě dostupných výsledků považovat za dosud nejúčinnější analog GLP-1 (a s již prokázanou KV protektivitou). Oproti jiným antidiabetikům včetně jejich kombinací s inzulinem prokázal jednoznačně výraznější efekt na snížení glykovaného hemoglobinu a redukci hmotnosti. „Ke zlepšení kompenzace došlo už během prvních deseti až dvanácti týdnů, hmotnost klesala po celou dobu studie,“ zdůraznil prof. Haluzík. Své sdělení zakončil parafrázováním prof. Ralpha De Fronza: „Léčíme pacienta, nikoli jeho glykemii, proto musí být cílem léčby diabetu nejen snížení glykovaného hemoglobinu, ale také kardiovaskulárního rizika.“ A ještě doplnil: „A protože nyní máme léky, které to dokážou, můžeme směle zkusit nejen tento cíl formulovat, ale také jej naplňovat.“

 IDegLira komplexní ovlivnění diabetu jednoduše v jednom peru

 Pětasedmdesátiletému J. P. byl diabetes 2. typu diagnostikován v 50 letech. Na perorálních antidiabeticích dosahoval jen neuspokojivé kompenzace (glykemie kolem 15‒16 mmol/l), přidání inzulinu přineslo nevýznamné zlepšení. V 73 letech bohužel J. P. prodělal infarkt myokardu. Po této příhodě se kvalita jeho života změnila k horšímu ‒ měl strach jezdit autem, omezil koníčky, které dosud vykonával sám (rybaření), a jedinou aktivitou, na kterou si troufl, byly procházky s manželkou. Nedávno byl převeden na novou fixní kombinaci inzulinu degludek s analogem GLP-1 liraglutidem (IDegLira, Xultophy) a vlastními slovy má „klid a pokoj“. Jeho glykemie se pohybují během celého dne v rozmezí 4,7‒4,8 mmol/l a má mnohem menší chuť k jídlu, což se projevilo žádoucím způsobem, zhubnutím o 10 kg. V minulosti J. P. na intenzifikované terapii inzulinem trpěl hypoglykemiemi včetně hypoglykemických kómat, na IDegLira již hypoglykemie nemá. „Je možné, že by náš pacient nedospěl k infakrtu myokardu, kdyby byl IDegLira na trhu dříve. Neměl by strach z řízení a strach chodit na ryby. Nasazení nové fixní kombinace v jeho případě potvrdilo to, co v klinické praxi už dva roky vídáme ‒ výbornou efektivitu léčby, minimální výskyt hypoglykemie a pokles hmotnosti,“ uvedla doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z III. interní gerontometabolické kliniky FN a LF UK, Hradec Králové, která na sympoziu Novo Nordisk hovořila o výhodách léčby IDegLira a ilustrovala je na kazuistice jednoho pacienta.

Doplnila, že J. P. si, podobně jako jiní diabetici, chválí především jednoduchost léčby ve srovnání s intenzifikovaným inzulinovým režimem ‒ nyní stačí jedna ranní injekce. Selfmonitoring glykemie je možné provádět také jen jednou denně, a to ráno.

To, že IDegLira může znamenat pro řadu nemocných vítané zjednodušení léčby, ukázaly výsledky klinické studie DUAL VII. Ta srovnávala léčbu IDegLira s terapií bazál-bolus (inzulin glargin + krátký inzulin aspart 3x denně nebo častěji) u pacientů s diabetem 2. typu, a to po dobu 26 týdnů. V každé skupině bylo přibližně 250 pacientů. Za dobu trvání studie pacienti z obou skupin dosáhli srovnatelných koncentrací glykovaného hemoglobinu, nicméně ve skupině léčené IDegLira byl zaznamenán signifikantně nižší výskyt hypoglykemií a nárůst hmotnosti. Počet pacientů, kteří dosáhli glykovaného hemoglobinu pod 7 % dle DCCT bez hypoglykemií nebo přírůstku hmotnosti, byl téměř 10x vyšší ve skupině léčené IDegLira než ve skupině na režimu bazál-bolus. Jde o jedny z nejimpresivnějších dat komparativních studií srovnávajících bazál-bolus s kombinací bazálního inzulinu a agonisty GLP-1 receptoru.

Doc. Šmahelová ještě doplnila, že ve srovnání s inzulinem glargin léčba IDegLira upravovala také lipidové spektrum a snížila krevní tlak. Zajímavé bylo i srovnání množství bazálního inzulinu potřebného k dosažení titračního cíle glykovaného hemoglobinu ‒ potřebná dávka inzulinu degludek byla poloviční oproti inzulinu glargin.

„Z mezinárodních i domácích analýz navíc vyplynulo, že náklady na režim IDegLira jsou dokonce nižší než na intenzifikovaný inzulinový režim, pokud chceme dosáhnout a dosáhneme cílového glykovaného hemoglobinu, a to i při zohlednění nákladů na jehly a testovací proužky. Zejména zřetelný je ten rozdíl u pacientů, kteří současně zhubli nebo neměli žádné hypoglykemie,“ konstatovala doc. Šmahelová.

Závěrem svého sdělení charakterizovala fixní kombinaci IDegLira jako terapii, která ovlivnuje obě základní patogenetické složky stojící za rozvojem diabetu 2. typu (inzulinovou rezistenci a poruchu inzulinové sekrece), je jednodušší, bezpečná, efektivní a současně dokáže snižovat KV riziko diabetiků. Plně vyhovuje novému paradigmatu léčby tak, jak byl formulován prof. De Fronzem.

Inzulin Fiasp: píchnu si a jím

 Prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky FN a LF UK, Plzeň, představil a praktickými poznámkami doplnil možnosti léčby novým ultrarychlým inzulinem aspart (Fiasp), který v moderní diabetologii naplňuje požadavek „rychle“.

Na příkladu glykemické křivky po podání inzulinového analoga Apidra ukázal, že je velký rozdíl v tom, zda je inzulin, byť ve stejné dávce, aplikován 20 minut před jídlem, při jídle nebo po jídle. „Ruku na srdce ‒ jen velmi málo našich pacientů si aplikuje inzulin správně, tedy 15‒20 minut před jídlem. Většina tak činí pouhých pět minut před jídlem,“ popsal prof. Rušavý běžný klinický problém a dodal, že farmakodynamika inzulinu Fiasp umožňuje podávat ho těsně před jídlem, což bohužel nesprávně dělá většina nemocných s inzulinem Novorapid, ale i Actrapid, které k tomu nejsou určené.

Nový inzulin Fiasp díky přidanému argininu a niacinamidu rychleji proniká do kapilár – míra permeability je oproti klasickému aspartu zvýšena o 27 %. V subkutánním depu se o 35 % zvyšuje frakce monomerů, a díky tomu se inzulin Fiasp objeví v krvi dvakrát rychleji než aspart. Expozice inzulinu je v prvních 30 minutách 2x zvýšena a o 74 % roste účinnost inzulinu v první půlhodině po aplikaci.

Léčbu inzulinem Fiasp by prof. Rušavý doporučil všem diabetikům na inzulinové pumpě, kromě těch, kteří na stávající léčbě dosahují výborné kompenzace a nečiní jim problémy aplikovat si inzulin 20 minut před jídlem, nebo těch, kteří mají zpomalené vyprazdňování žaludku. Důležité je také přihlédnout k tomu, zda pacienti svačí. Pokud ano, bude pro ně vhodnější Novorapid, pokud nikoli, tak naopak Fiasp.

Prof. Rušavý následně popsal kazuistiku mladé ženy, které inzulin Fiasp významně pomohl (viz Kazuistika).

Dosavadní zkušenosti ukazují, že nový inzulin Fiasp umožní zase o něco lépe mimikovat fyziologické působení inzulinu v lidském těle. V první půlhodině má významně rychlejší účinek. Zejména u inzulinových pump, kde je přísun látek usnadňujících prostup inzulinu tkáněmi kontinuální, je inzulin Fiasp v prvních 30 minutách v průniku tkání 3x rychlejší, což se odrazí v 2x větším efektu na glykemie. Od 120. minuty dále se efekt rychlého aspartu od jeho klasické pomalejší verze významně neliší.

Nakonec prof. Rušavý uvažoval nad hlavními důvody, proč může inzulin Fiasp pomoci k lepší compliance nemocných: podle jeho názoru umožňuje méně plánování, a tudíž více svobody v běžném životě, částečně eliminuje chyby v časování, edukace pacientů je jednodušší, korekční bolus účinkuje rychleji, nová léčba může znamenat novou motivaci.

Kazuistika 


Mladá, vysoce inteligentní a edukovaná žena (23), diabetes 1. typu diagnostikován v roce 2010. Hmotnost 68 kg, BMI 23. Léčená šest let inzulinovou pumpou (Novorapid), čtyři roky na kontinuálním monitoringu glykemie. Žena studuje vysokou školu, v pravidelné době cvičí. Glykovaný hemoglobin průměrně 50 mmol/mol, hypoglykemie má zřídka. Aplikuje si opakovaně malé množství bolusů, průměrně 9 denně, některé kalkuluje. Bolusy tvoří 1–3 jednotky, poměr bazál-bolus je zhruba vyrovnaný (bazál 40 % vs. bolus 60 %). Novorapid podávala 20 minut před jídlem. Po převodu na inzulin Fiasp se rozhodla, že jej bude aplikovat podle glykemie – když má glykemii pod 6 mmol/l, podává ho těsně před jídlem, když nad 6 mmol/l, tak cca 5–8 minut před jídlem. Celkovou dávku přípravku Novorapid měla 35–40 j./24 hodin, dávku inzulinu Fiasp má 40–45 j./24 hodin. Fiasp považuje za nejlepší inzulin, který kdy vyzkoušela, a přeje si v této léčbě pokračovat. Důvodem je pro ni nižší výskyt hypoglykemií, nižší glykemická variabilita, rychlejší reakce glykemie na snížení bazálního inzulinu pumpou a rychlejší reakce glykemie na korekční bolus.

Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., ze III. interní kliniky VFN a 1. LF UK, Praha, v závěrečné části sympozia vysvětlil, proč dochází po aplikaci inzulinu Fiasp k velice rychlému poklesu glykemie po jídle. Důvodem je potlačení endogenní produkce glukózy v játrech (jen 22 % poklesu má na svědomí pokles utilizace glukózy v periferních tkáních).

„Fiasp pro pacienty znamená méně plánování pacient přijde k talíři, píchne si a jí, nemusí hlídat minuty. Jde tak o lék první volby pro naprostou většinu diabetiků 1. typu, pozitivní změnu zaznamenají i ti méně ukáznění díky vysoké citlivosti na inzulin při diabetu 1. typu. U pacientů s diabetem 2. typu, kteří mají typicky vysoké koncentrace glukagonu po jídle, snížíme inzulinem Fiasp glukoneogenezi v játrech. I pacienti s diabetem 2. typu bezpochyby uvítají, že si mohou píchat inzulin až těsně před jídlem.

Finální poznámky doc. Prázného a prof. Rušavého patřily problematice dávkování. Především u nemocných na inzulinových pumpách je důležité pamatovat na obvyklou taktiku diabetiků, že pokud aplikují inzulin až těsně před jídlem, tak tuto časovou prodlevu kompenzují vyšší dávkou, např. 11 jednotek místo osmi. Pokud by si ale aplikovali těsně před jídlem Fiasp ve vyšší dávce, mohli by přibližně za hodinu a půl dostat hypoglykemii. „Proto každému doporučuji o 12 jednotky snížit dávky inzulinu Fiasp a pak dávku upravit podle glykemie. Vždy je jednodušší dopíchnout inzulin než dojídat,“ doporučil doc. Prázný.