Jako každý rok se v červenci konala Mezinárodní konference Alzheimerovy asociace (z angl. AAIC), tentokrát v slunečném Los Angeles. Cílem letošní největší konference zaměřené na Alzheimerovu nemoc (AN) a příbuzné nemoci bylo prezentovat pokrok, posun paradigmat a úspěchy i neúspěchy všeho, co se ve světě kognitivních poruch momentálně děje.

Účastníků bylo téměr 7000 a zastoupení mělo více než 50 států. Během pěti dní (pokud nepočítáme prekonferenci o zobrazovacích metodách a technologických inovacích) se odehrály desítky přednášek, proběhly stovky diskusí a byly odprezentovány tisíce posterů. Na své si přišli specialisté v základní i klinické medicíně, lékaři, sestry, psychologové, vědci i technici. Bylo opravdu unikátní, že nezáleželo na stadiu kariéry, každý se mohl střetnout a diskutovat s největšími experty na AN, jakými jsou Marilyn Albertová, Rachel Whitmerová, Clifford Jack, Bengt Winblad, Henry Brodaty, Shane Liddelow a další. I přes citelnou pervazivní frustraci z neúspěchů farmakologického průmyslu v nalezení nemoc modifikující léčby zůstala autorovi této reportáže po konferenci v mysli věta Dr. Marie Carilloové: „It’s not time to back down, but double down on Alzheimer’s disease.“V překladu:„Nesmíme polevit, ale naopak musíme zdvojnásobit svéúsilí v boji proti Alzheimerově nemoci.“

Reportáž se zabývá třemi sympozii a dvěma plenárními přednáškami.

 

Biomarkery v MMM mohou predikovat progresi v časných stadiích AN

Na úplném začátku konference se konalo sympozium o biomarkerech progrese v časných fázích AN a jejich (ne)souladu s relativně nedávno ustanovenou klasifikací AT(N). Tato klasifikace funguje jako rámec pro stanovení a progresi AN, přičemž se soustředí primárně na pozitivitu amyloidu beta(A), tau patologie (T) a neurodegenerace, která ale není nezbytným kritériem ((N)). Zajímavou vlastností a předností je, že AT(N) klasifikace nebere v úvahu temporální následnost amyloidu, tau a neurodegenerace. Častou modalitou používanou pro prokázání amyloidové a tau patologie je analýza mozkomíšního moku (MMM, z angl. CSF).

Doktor Galasko přinesl zajímavé výsledky z datasetů ADNI a ADRC, ve kterých posuzoval, jestli nové MMM markery synaptického poškození (synapse jsou při poškození neuronálních struktur na řadě mezi prvními) mohou zlepšit diferenciační schopnosti MMM amyloidu beta 42 (A-beta 42) a celkového tau. Výčet markerů zahrnoval neurogranin, lehké řetězce neurofilament, NPTX2 a SNAP25. Při adjustaci na markery A-beta 42, celkového tau, apolipoproteinu E a demografie byl dlouhodobý pokles kognitivních schopností u pacientů s mírnou kognitivní poruchou správně predikován všemi synaptickými markery. Následně Galasko a kol. identifikovali NPTX2 jako slibný kobiomarker pro A-beta 42 – tato dvojice zlepšila diferenciaci kognitivního poklesu i u kontrol s nulovým skóre CDR-sb (angl. Clinical Dementia Rating Sum of Boxes).

V závěrečné prezentaci doktor Elman upozornil na poznatky ze studie, jejíž autoři se pokusili zjistit, jestli kognice dokáže predikovat pozitivitu A-beta, zvolili tedy úplně opačný postup, odvolávající se na temporální agnózii AT(N). Studie byla provedenana souboru 300 pacientů z kohorty ADNI a Elman a kol. v ní analyzovali prediktory progrese do amyloidové pozitivity, měřené pomocí PET a MMM. Kognitivní výkon na začátku studie opravdu předpověděl konverzi, ale interpretace studie je přinejmenším obtížná. Elman poukázal, že se nemusí jednat o skutečnou časovou posloupnost, ale jenom o následek vysoko nastaveného prahu pro pozitivitu amyloidu, a doporučil její revizi pro časná stadia AN. Rovněž zdůraznil, že kognitivní deficit nemusí být prostým finálním důsledkem procesu AN a může se také jednat o jakýsi mezičlánek v predikci patologie. Toto vysvětlení ale nezůstalo bez ohlasů. Prof. Clifford Jack (jeden z autorů klasifikace) zdůraznil, že AT(N) rámec by neměl být zneužíván k hypotézám, které nejsou v souladu se současným smýšlením akademické obce.

 

Vliv patologie LATE je ve výzkumu zřejmě výrazně podceňován

Výrazným prvkem konference bylo sympozium s panelovou diskusí o důležitosti nově navrhované nomenklatury pro TPD-43 encefalopatii vázanou na věk (z angl. LATE). Vědecký panel pod vedením prof. Julie Schneiderové z Rush Alzheimer Center v Chicagu, USA, se zabýval patologií LATE, jejím dopadem na epidemiologii, biomarkery a provádění klinických zkoušek namířených proti demencím.

Je velmi pravděpodobné, že vliv LATE je v současném výzkumu výrazně podceňován. Tato patologie je přitom zodpovědná až za 6,3%ztrátu objemu hipokampu u pacientů s AN (AN patologie jen za 2,9%). Zajímavou hypotézu vygenerovala studie neuropatologického skóre a jehostanovení u skupin tzv. rezistentních a rezilientních pacientů v porovnání s AN skupinou. Skupina rezistentních vykazovala nižší zátěž všech čtyř zkoumaných patologií (AN, vaskulární, Lewyho tělíska, LATE), ale nejvýrazněji absentovala právě LATE. U pacientů rezilientních byla AN ubikviterní, ale LATE byla zastoupena výrazně méně. V reakci na tuto studii se rozvinula panelová diskuse, jestli není rezistence vůči klinické AN ve skutečnosti výsledkem rezistence organismu vůči jiným patologiím a jestli patologie AN není benignější, než si myslíme.

Silnou asociací LATE s hipokampální sklerózou se zabývala přednáška o epidemiologickém dopadu. Kvůli budoucímu růstu délky života nad 90 let bychom se měli více soustředit na správnou identifikaci LATE u velmi staré populace. Hipokampální skleróza byla už v předešlých studiích asociována s 10násobnou pravděpodobností demence (v porovnání s absencí patologie), přičemž silnější asociaci, a to 13násobné riziko, vykazovalo jen různorodé postižení bílé hmoty (angl. white matter disease). Nově se také ukazuje, že patologie AN zřejmě přispívá ke klinické AN menší měrou, může to být jenom ze 42 %. Patologie TDP-43 je pak zodpovědná ze12 % a hipokampální skleróza ze6 %. Pro očekávaný nárůst velmi staré populace (až čtyřnásobný) oproti současnosti je tlak na objev biomarkerů a specifické terapie LATE oprávněný.

V poslední přednášce se doktor Salloway věnoval roli LATE v předešlých a budoucích klinických zkouškách. Právě přítomnost LATE mohla stát za neúspěchy bapineuzumabu a solanezumabu, protože post-hoc analýza populace ukázala výrazné zastoupení A-beta negativních pacientů, kteří nevykazovali očekávaný pokles kognice. S tím souvisí také důležitost rozmezí věku pacientů zahrnutých do klinických zkoušek, protože nad 80 let se výrazně zvyšuje prevalence non-AN patologie, zatímco AN patologie dosahuje spíše plató.

Nicméně z plenární diskuse a z reakce publika bylo zřejmé, že momentálně existuje relativně silná skepse vůči uznání LATE za nový klinický syndrom. Zazněl také názor, že bychom se spíše než identifikaci „čistých nemocí“ měli věnovat vývoji terapie šité na mírujednotlivýmpatologiíma pak aplikovat jejich kombinace individuálně, podle zastoupení symptomů u pacienta.

„Výzkum se musí soustředit na identi kaci tzv. in ection points neboli bodů ohnutí v hodnotách biomarkerů. Ty by se pak měly použít k individuální predikci, protože momentálně jsme schopni markery využívat jen pro skupinové trendy.“


Prof. Marilyn Albertová,

John Hopkins Alzheimer ́s Disease Research Center, Baltimore, USA

Kauzální role infekce u AN

Jiná část konference se soustředila na infekční původ AN a miskoncepce A-beta. Sympozium přineslo několik důležitých závěrů. Za prvé je nesprávné uvažovat o A-beta jenom jako o toxickém finálním produktu AN. A-beta je fylogeneticky velmi starý protein a vykazuje antimikrobiální aktivitu, která se projevuje tzv. entrapmentem, jakýmsi zasíťováním mikrobů pomocí fibril A-beta. O důležitéroli infekce při amyloidóze svědčí také schopnost všech typů mikrobů přímo rozsévat depozici A-beta prostřednictvím mikroglií, které reagují na vzorce asociované s patogeny (PAMP) a s poškozením (DAMP). Jedním DAMP je i A-beta, který pak v mikrogliíchprocesem pyroptózy stimuluje další rozsev fibril A-beta. Při neuroinfekci také dochází k akceleraci amyloidogeneze. Kompromitace imunitního systému je rovněž výrazným faktorem ve vztahu infekce –AN, protože až polovina pacientů s AN umírá na bronchopneumonii a v pozdějších fázích lze mluvit i o určitém stupni imunodeficitu. Proto je též hypoteticky možné, že ve finálních fázích AN dochází k invazi bakterií do mozku, přičemž hematoencefalická bariéra může být kompromitována i lokálními mozkovými záněty při chronickém průběhu.

Specifickou pozornost si mezi mikroby zaslouží lidský herpesvirus-1 (HSV-1). HSV-1 je typickým perzistentním rekurentním infekčním agens člověka, jehož role v patofyziologii AN má čím dál tím větší nárok na akceptaci. Kupříkladu je při systémové infekci HSV-1 pozorovatelný kognitivní pokles, který je výraznější při genotypu Apo-E epsilon 4. HSV-1 DNA se také našla v A-beta placích a je možné, že A-beta funguje antiviroticky. HSV-1 navíc může způsobit i akumulaci tau patologie. A asi nejdůležitější (ale také nejpřehodnocovanější) je nedávná retrospektivní studie z Tchaj-wanu, v níž terapie HSV-1 infekce výrazněsnížila riziko demence. Kromě důkladného přezkoumání kauzálního neuroterapeutického efektu HSV-1 budou následujícími kandidátními patogeny zřejmě lidské herpesviry-6 a -7 (HHV-6, HHV-7), o kterých se ví velmi málo.

 

Astrocyty a mikroglie se zapojují do procesu, který končí smrtí neuronů postižených patologií

Jednoznačně nejzajímavější přednáška obsahem i přednesem se odehrála třetí den konference, kde laureát ceny Inge Grundke-Iqbal docent Shane Liddelow přednesl nové poznatky o interakci astrocytů a mikroglií s následnou neurotoxickou výslednicí.

I když je klinický fenotyp AN důsledkem ztráty neuronů, proces, který k jejich degeneraci vede, stále není zcela objasněn. Je zřejmé, že astrocyty hrají důležitou roli ve správné funkci neuronů, a to přes trofickou podporu, synaptogenezi, imunomodulaci, regulaci neurotransmiterů a jiné. Astrocyty se však nechovají uniformně a po různorodých inzultech se mění na své reaktivní formy. Heterogenita této reaktivní formy je také už známa, přičemž umíme pomocí transkriptomů odlišit minimálně dvě rozličné formy reaktivních astrocytů – A1 a A2. A2 je typický pro traumata a cévní mozkové příhody, kdežto A1 je typický spíše pro neuroinflamaci, AN a Parkinsonovu nemoc. Právě typ A1 je nezbytný pro interakci mezi mikroglií a neuronem, která končí neuronální smrtí. V nedávném článku publikovaném v periodiku Nature totiž Liddelow a kol. popsali, že přítomnost neuroinflamatorní mikroglie je dostačující k indukci fenotypu A1, přes interleukin-1alfa (IL-1alfa), tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa) a C1q podjednotku komplementu. Pro astrocytární fenotyp A1 je typická absence normálního housekeepingu synapse, snížená fagocytóza myelinu a snížená stimulace proliferace prekurzorů oligodendrocytů. A1 také nabývá novou funkci – neurotoxicitu –,a to prostřednictvím zatím nespecifikovaného toxického proteinu. Interakci neuron –mikroglie – astrocyt – neuron tedy zřejmě funguje následovně: neuronální inzult nebo souvisejícípatologie (zánět, neurodegenerace) způsobí aktivaci mikroglie přímo nebo přes momentálně neznámý faktor, mikroglie stimulují astrocyty v neuronální síti k transformaci do fenotypu A1 přes IL-1alfa, TNF-alfa a C1q, astrocyt A1 přestává fyziologicky modulovat neuronální funkci a také dochází k produkci astrocytárního neurotoxinu. Následně dochází k smrti neuronů, ale jen těch, které jsou postiženy patologií, bez přidruženého efektu na jejich okolí. Finálně dochází k restrukturalizaci neuronální sítě, která udrží její fyziologickou funkci, tedy alespoň do následujícího inzultu.

Závěrem přednášky Liddelow zdůraznil, že určitě existuje více fenotypů astrocytů, ale momentálně nevíme, do jaké míry je celý proces jejich transformace fyziologický. Výsledky identifikace faktorů stimulace mikrogliía také produkce astrocytárníhoneurotoxinubudou takřka určitě prezentovány na budoucím kongresu.

 

Hypotetická klasifikace preklinické AN založená na MMM

Po projevu předsedy Alzheimerovy asociace Harryho Johnse a předání ceny Khalida Iqbala Larsi Lannfeltovi, ceny Bengta Winblada Monymu de Leonovi a ceny Henryho Wisniewskeho Marilyn Albertové sumarizovala prof. Albertová poznatky o časných stadiích AN. Pochopení této části patologického procesu je esenciální pro identifikaci pacientů s největším rizikem progrese, správné načasování eventuálního screeningu a primární a sekundární prevenci a terapii.

V souhrnu prof. Albertová zdůraznila důležitost MMM markerů A-beta a tau patologie a jejich PET korelátů a vyzdvihla hypotetickou klasifikaci preklinické AN založené na MMM. Pro stage 0 je typická negativita A-beta a tau, stage 1 zahrnuje abnormální A-beta (podprahové hodnoty jsou otázkou diskuse) bez tau markerů. Trochu jiným stadiem – suspected non-Alzheimer patology (SNAP) – je přítomnost tau markerů bez A-beta. A nakonecpro stage 2 je typická pozitivita obou, tj. A-beta a tau. Je zřejmé, že tato klasifikace sleduje typickou následnost A-beta a tau, popsanou Jackem a kol. v roce 2012. Pro nejdůležitější genetický faktor, jímž je apolipoprotein E genotyp epsilon-4, platí, že vůbec nekoreluje s tau patologií, ale výrazně koreluje s A-beta. Navíc tento genotyp posouvá biologickou akumulaci A-beta do dřívějšího věku, ale neovlivňuje rychlost akumulace. Dále prof. Albertová zdůraznila, že se výzkum musí soustředit na identifikaci tzv. inflection points neboli bodů ohnutí v hodnotách biomarkerů. Ty by se pak měly použít k individuální predikci, protože momentálně jsme schopni markery využívat jen pro skupinové trendy. Důležité bude správně zachytit dvě skupiny budoucích pacientů s AN – těch, kteří budou pravděpodobně symptomatičtí za pět let, a tzv. accumulators neboli „střádačů“. Pro obě skupiny navrhuje užívat kombinaci mnoha markerů a statistickou analýzu ROC (angl. receiver operator characteristics). Už nyní lze kombinací alespoň šestice znaků identifikovat až > 80 % konvertujících pacientů. Z budoucích diagnostických markerů vyzdvihla neuronální pentraxin 2 (NPTX2) – synaptický protein měřitelný v MMM, který reflektuje rovnováhu mezi excitací a inhibicí synapse. NPTX2 je zřejmě mediátorem „odolnosti“ neuronů vůčiA-beta a tau a jeho snížené hodnoty mohou zlepšit přesnost identifikace zmíněných skupin pacientů. Souhrnně vzato výzkum nových biomarkerů a jehokombinace s ustálenými postupy tvoří spolu s dobrou kontrolou známých rizikových faktorů středního věku základ pro zachyceníčasné fáze AN do budoucna.