Rekurentní a metastazující skvamózní (spinocelulární, skvamobuněčný) karcinom hlavy a krku (z angl. R/M SCCHN) a karcinom z Merkelových buněk patří mezi diagnózy s velmi špatnou prognózou. Jaká jsou jejich primární úskalí a je možné těmto úskalím čelit? Na to v rámci Brněnských onkologických dnůodpovídalo sympozium podpořené společností Merck.

Přínos režimu EXTREME u R/M SCCHN potvrzují data z reálné praxe

V případě R/M SCCHN zná dnešní medicína pouze paliativní léčbu, jejímž cílem je co nejvíce prodloužit přežití při co nejvyšší kvalitě života. MUDr. Klaudia Gočárová, PhD., primářka z Onkologického ústavu sv. Alžbety v Bratislavě, Slovenská republika, uvedla, že až 60 % pacientů se SCCHN má onemocnění diagnostikováno v lokálně pokročilém stadiu a u nezanedbatelné části z nich dojde navzdory primární kurativní léčbě k rekurenci nebo generalizaci, kdy zbývá pouze paliativní systémová léčba. V té se za téměř šest dekád vyskytlo jen několik přelomů. V roce 1977 byla prokázána účinnost cisplatiny, která slovy Dr. Gočárové dodnes u této diagnózy zůstává léčebným standardem, v devadesátých letech minulého století se platina začala používat v chemoterapeutických (CHT) kombinacích, přičemž určitou naději přineslo zařazení taxanů na přelomu tisíciletí. V roce 2008 vstoupila do léčby R/M SCCHN biologická léčba – na základě výsledků studie fáze III EXTREME byla schválena monoklonální protilátka cetuximab inhibující receptor pro epidermální růstový faktor. Zatím poslední novinku nabídla v roce 2016 imunoterapie, přesněji inhibice kontrolních bodů imunitního systému (z angl. checkpointů), která jeví potenciál dále zlepšit výsledky.

Ze studie EXTREME vzešel stále platný zlatý standard 1. linie léčby R/M SCCHN – kombinaci cetuximabu s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU) neboli „režim EXTREME“ v této indikaci doporučují guidelines EHNS-ESMO-ESTRO i NCCN, preferenčně u pacientů, kteří jsou v dobrém stavu („fit“, kategorie 1). Přidání cetuximabu k CHT ve studii EXTREME významně prodloužilo dobu do progrese i celkové přežití (z angl. OS) a u 81 % pacientů užívajících tuto kombinaci bylo docíleno kontroly onemocnění (zmenšení tumoru nebo stabilizace), a tudíž mohli po léčbě kombinací pokračovat udržovací léčbou, což je monoterapie cetuximabem až do progrese onemocnění (nebo do ztráty tolerance). Poté následuje 2.linie léčby.

V roce 2017 byly guidelines NCCN aktualizovány o možnost zvolit u nemocných s R/M SCCHN také kombinaci cetuximab + platina + taxan neboli „režim TPEx“ (síla důkazu 2A). Guidelines ESMO tuto novou možnost zatím neuvádějí.

Dr. Gočárová vyzdvihla důležitost udržovací léčby jako součásti 1. linie léčby, neboť pacientům přináší další profit. Dlouhodobá data ze studie EXTREME podle ní ukazují, že část (14 %) pacientů v rameni s cetuximabem přežívá dlouhodobě a někteří na cetuximab stále odpovídají (medián doby podávání cetuximabu v této skupině je 67 týdnů).

Jako další důležitou okolnost zdůraznila, že přidání cetuximabu k CHT nezvyšuje toxicitu léčby. „Málokdy se stává, že přidání třetího léku do kombinace nezhorší toxicitu léčby, a naopak ještě zlepší kontrolu symptomů,“ upozornila s upřesněním, že přidání cetuximabu k CHT provázelo statisticky významné zmírnění některých obtíží, mj. zmenšení bolesti, usnadnění řeči, což zlepšilo kvalitu života dotčených pacientů. Potvrdila, že se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, pro něž se někteří lékaři obávají cetuximab používat, např. kožní toxicita, reakce na infuzi, hypomagnezémie, jejich závažnému stupni lze ale předejít prevencí.

Dnes je už potvrzena proveditelnost „režimu EXTREME“ v klinické praxi, jak dokládají např. observační studie DIRECT a další studie z reálného světa (de Mello et al., Real-world study – OS 11 měsíců; Siano et al., Real-world study – OS 12,4 měsíce). Studie DIRECT dále naznačila, že v udržovací fázi 1. linie léčby R/M SCCHN může být výhodnější podávat cetuximab ob dva týdny než jednou týdně (podávání každé dva týdny bylo spojeno s delším OS i s delší dobou do progrese). 

Možné jiné kombinace – taxan místo 5-FU?

Účinnost kombinace CHT s cetuximabem v 1. linii léčby R/M SCCHN je podle Dr. Gočárové konzistentní bez ohledu na typ CHT. Jak uvedla, proběhlo mnoho studií fáze II, v nichž byl 5-FU nahrazen taxanem (paklitaxel, docetaxel), jako CHT na bázi platiny byla zařazována cisplatina či karboplatina a byla volena různá dávkovací schémata, včetně tzv. modifikovaného režimu TPEx (dvoutýdenní upravená léčba pro pacienty, kteří by mohli hůře tolerovat třítýdenní cyklus). Medián celkového přežívání se pohybuje od 10,2 (podobně jako ve studii EXTREME) do 14,7 měsíce. „Jsou to tedy optimistické výsledky, které by mohly evokovat otázku, zda taxanem nenahradit 5-fluorouracil, který znamená určité komplikace a bývá tolerován hůře než taxan,“ zamyslela se Dr. Gočárová.

Velmi očekávané tak jsou výsledky velké randomizované, otevřené studie fáze II TPExtreme (viz O studii TPExtreme), které by mohly přinést potenciální nový důkaz pro možnosti kombinací v 1. linii léčby R/M SCCHN. Prezentovány by měly být v rámci ASCO 2019.

 Zkušenosti Slováků s cetuximabem u R/M SCCHN jsou bohatší. Důvodem je rozdíl v úhradě

Slovenské i české SPC uvádí, že cetuximab u SCCHN může být používán v kombinaci s radioterapií při lokálně pokročilém onemocnění a v kombinaci s CHT na bázi platiny při relabujícím a/nebo metastazujícím onemocnění, přičemž blíže nespecifikuje oblasti výskytu nádoru. Ve Slovenské republice má léčba úhradu pro všechny lokalizace nádoru, v České republice se úhrada vztahuje pouze na nádory v dutině ústní. Toto téma bylo předmětem pozdější diskuse a bude přiblíženo níže. Výsledkem nicméně je, že Slováci mají bohatší zkušenosti a v dalším průběhu sympozia se o ně Dr. Gočárová podělila. Předeslala přitom, že na Slovensku se za poslední dva roky léčilo cetuximabem 150–160 pacientů s nádory hlavy a krku.

V prevenci kožní toxicity se Slovákům osvědčuje spíše profylaxe než reaktivní léčba. „Profylaktická léčba snižuje stupeň toxicity a zpožďuje vznik kožní toxicity druhého nebo vyššího stupně,“ vysvětlila Dr. Gočárová. Důležitá a možná je podle jejího sdělení i prevence reakcí na infuzi a často je potřebná substituce magnézia (vhodné jsou proto pravidelné kontroly jeho sérových hladin). Apelovala na premedikaci před podáním cetuximabu a jako nevyhnutelnou zdůraznila spolupráci s dermatologem (pravidelné kontroly, úprava dávkování cetuximabu v případě kožní toxicity).

Krátce se věnovala i současné indikaci imunoterapie, tedy „checkpoint“ inhibitorů, kterou Evropská léková agentura (EMA) a americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) schválily u R/M SCCHN jako 2. linii léčby. V USA lze používat pembrolizumab (doba schválení srpen 2016) a nivolumab (listopad 2016), v Evropské unii pembrolizumab (červenec 2018). „Na Slovensku je pembrolizumab registrovaný, ale nekategorizovaný, tím pádem je problém se schvalováním. Oficiálně je ale do 2. linie vhodný,“ uvedla Dr. Gočárová.

Pořadí subsekvencí je podle ní ale ještě otázkou. Použila data z Francie, kde se imunoterapie již používá, a z tamní retrospektivní studie (Saleh K. et al., ASCO 2018) vyplynulo, že lze dosáhnout vyšší celkové odpovědi na kombinace obsahující cetuximab, pokud byla tato léčba zvolena v 2. linii, až po imunoterapii, která byla zvolena jako linie první. „Vyplývá z toho otázka, zda imunoterapie nepřipraví organismus tak, že bude lépe reagovat na cetuximab,“ upozornila Dr. Gočárová. „Může to být ale i naopak. Víme, že cetuximab má i jiné cesty účinku.“ Cetuximab indukuje zánik nádorových buněk blokací EGF receptoru, zároveň aktivuje imunitní systém a vyvolává ADCC (ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity). Téma uzavřela konstatováním, že určit optimální sekvenci bude podle prozatímních dat ze zemí, kde jsou obě možnosti již k dispozici, zřejmě ještě složité.

V následném shrnutí prohlásila, že „kombinace cetuximabu s chemoterapií na bázi platiny je spolehlivá a efektivní léčbou1. linie pro pacienty, kteří vyžadují rychlé zmenšení tumoru“. „Myslím si, že to bude platit i v budoucnu, i v éře imunoterapie,“ uvedla.

Kombinace cetuximab + CHT na bázi platiny by mohla být modifikovatelná podle potřeb pacienta – zde Dr. Gočárová spatřuje prostor pro taxanové režimy. „Algoritmus pro léčbu rekurentního a metastazujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku se vyvíjí a věříme, že budeme mít možnost individualizace léčby pro každého pacienta,“ doplnila.

V ČR je úhrada pouze u nádorů v dutině ústní, jinak lze využít paragraf 16

Po vystoupení Dr. Gočárové následovala diskuse, v níž MUDr. Milan Vošmik, Ph.D., z Kliniky onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové vysvětlil, že limitaci úhrady v ČR stanovil SÚKL na základě subanalýzy, podle níž měli z léčby cetuximabem největší profit pacienti s nádory v dutině ústní. V odpovědi na jeho dotaz, jaké zkušenosti mají Slováci s používáním cetuximabu u ostatních lokalizací nádoru, Dr. Gočárová nejprve uvedla, že si neumí vysvětlit, proč bylo ve zmíněné subanalýze dosaženo nejlepších odpovědí v oblasti dutiny ústní. „V klinické praxi je pro mě dutina ústní v rámci paliativní medicíny nejhůře vyléčitelná. Pokud není úspěšná chirurgická léčba, progrese v této oblasti jsou o mnoho rychlejší. Nemáme to zpracované, ale podstatné je, že v ostatních lokalitách – tedy orofarynx i larynx – to funguje o mnoho lépe. Dutina ústní určitě není nejlepší,“ řekla.

Dr. Vošmik doplnil, že v České republice lze požádat o úhradu léčby cetuximabem u nádorů hlavy a krku v jiných oblastech, než je dutina ústní, přes paragraf 16. Díky tomu mají i Češi určité zkušenosti a Dr. Vošmik ujistil, že závěry z nich plynoucí se podobají závěrům získaným na Slovensku. „Pravdou je, že i naše zkušenost je taková,“ konstatoval. „Pokud se podaří úhradu schválit, stane se, že pacienti z léčby cetuximabem výrazně profitují a potom i na udržovací léčbě mohou být poměrně dlouho.“ Dr. Gočárová odvětila, že na Slovensku byly k vidění i skoro kompletní remise. „Došlo téměř až k uzavření defektů,“ poznamenala. Pro úplnost dodala, že v SRje nicméně nutné pojišťovny všeobecně o biologickou léčbu žádat, konkrétně u léčby nádorů hlavy a krku cetuximabem ale není díky široké indikaci v SPC s úhradou problém. „Jen je nutné, aby lékař žádal. Není to automatické, musí to mít schváleno od pojišťovny,“ dodala Dr. Gočárová.

 Ca z Merkelových buněk spolehlivě diagnostikují patologové

Druhé téma sympozia tvořil karcinom z Merkelových buněk (Merkelův karcinom, Merkelův nádor), vzácný, ale velmi agresivní kožní nádor. „Má vysokou tendenci k metastazování a mortalita spojená s Merkelovým karcinomem je dokonce asi třikrát vyšší než mortalita spojená s melanomem. Čili je potřeba věnovat mu velkou pozornost,“ uvedla MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Včasnou diagnózu bohužel ztěžuje skutečnost, že Merkelův nádor nemá jednoznačný klinický obraz. „Většinou vytváří růžovočervené noduly na kůži na místech, která jsou chronicky vystavená slunečnímu záření,“ popsala MUDr. Krajsová s upozorněním, že podobně může vypadat jiný kožní nádor nebo i metastáza jiného nádoru. „Z toho vyplývá, že klinik není schopen stanovit diagnózu Merkelova karcinomu jenom z klinického vyšetření, vždy je nezbytné vyšetření histologické,“ konstatovala a předala slovo prof. MUDr. Aleši Ryškovi, Ph.D., přednostovi Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové.

Podle prof. Ryšky je pravděpodobné, že zdrojem Merkelova nádoru není Merkelova buňka. „Kdyby tomu tak bylo, nejvíce karcinomů z Merkelových buněk by bylo tam, kde se těchto buněk vyskytuje nejvíc, tedy třeba na špičkách prstů,“ vysvětlil s připomenutím, že Merkelovy buňky jsou v pokožce navázány na nervová zakončení a mají na starosti vnímání velmi jemného tlaku. Zhruba 80 % karcinomů z Merkelových buněk se ale vyskytuje na hlavě, krku a horních končetinách. Nádor tak zřejmě vzniká z progenitorové buňky, která se diferencuje směrem k Merkelovým buňkám.

Uvedl, že karcinomy z Merkelových buněk vypadají zprvu jako tuhé nebolestivé narůžovělé uzlíky prominující nad povrch a poměrně rychle rostou. Typicky vznikají u pacientů ve vyšším věku (nad 70 let), pediatrické případy jsou naprosto raritní, byť popsány byly. Pokud se jedná o výskyt u obou pohlaví, ve studiích generalizované nádory převažují spíše u mužů a časné spíše u žen, což je zřejmě dáno tím, že ženy své pokožce obecně věnují více pozornosti a dříve si nádoru všimnou. Častější jsou u osob, které podstoupily transplantaci. Klinická kritéria Merkelova karcinomu jsou AEIOU – tedy A (asymptomatický), E (rychle se zvětšující, expanzivní), I (častější u imunosuprimovaných), O (především u starších – angl. older), U (UV – symbolizuje chronické solární poškození). Prakticky všichni pacienti splní aspoň tři z těchto pěti kritérií.

V etiopatogenezi hraje velkou roli Merkelův polyomavirus (je za cca 80 % Ca z Merkelových buněk), který se sice vyskytuje u naprosté většiny populace, ale v některých případech dojde k jeho mutaci a zapojí se do genomu progenitorových buněk. Zbylých 20 % Merkelových nádorů vzniká pravděpodobně v důsledku chronického solárního poškození (jedním ze států s nejvyšším výskytem tohoto nádoru je Austrálie).

Mikroskopický obraz je poměrně charakteristický a histologická diagnostika tohoto nádoru je spolehlivá, i když nezřídka patologové obdrží nádor, s nímž se po odstranění nezacházelo šetrně a nádorové buňky jsou mechanicky velmi poškozené, což znesnadňuje hodnocení vzorku. Jednoznačnou diagnostiku naštěstí umožňuje imunohistochemie. Podle slov prof. Ryšky mají Merkelovy buňky zajímavý imunofenotyp – exprimují například cytokeratin 20 (CK20), který se nevyskytuje v žádné jiné kožní buňce, a zároveň mají všechny neuroendokrinní markery. Zhruba 10 % Merkelových buněk CK20 neexprimuje, pak se k jednoznačnému určení dá použít imunohistochemický průkaz Merkelova polyomaviru, který však jinak nemá zásadní význam ani v diagnostice, ani v predikci odpovědi na léčbu.

I přes uvedené skutečnosti dokládající spolehlivost patologické diagnostiky Merkelova nádoru prof. Ryška uvedl některé výzvy. „Nízká incidence logicky ústí v nevelkou zkušenost, na druhou stranu tento nádor má velmi typický obraz. Zásadní význam má imunohistochemie – bez ní by mohla být léze klasifikována nesprávně. Důležité také je komunikovat s chirurgy, aby dodávali nádory, které nejsou mechanicky poškozené.“

Vyjádřil přesvědčení, že v ČR nedochází k zásadnímu poddiagnostikování Merkelova karcinomu. Nasvědčují tomu žádosti o konzultační vyšetření zasílané na pracoviště prof. Ryšky, neboť zpravidla zahrnují konkrétní otázku, zda se skutečně jedná o Merkelův karcinom. „Je tedy zřejmé, že i patolog z menšího pracoviště na něj primárně pomýšlí,“ řekl s uspokojením prof. Ryška.

Imunoterapie Merkelova karcinomu už má úhradu

S čím patolog v případě Ca z Merkelových buněk klinikovi příliš nepomůže, je volba léčby. Prof. Ryška upozornil, že patolog často neví, jaké je stadium tohoto nádoru, což sice nevadí pro jeho diagnostiku, ale je třeba počítat s tím, že patolog tudíž nedokáže klinikovi říci, k jaké léčbě je pacient vhodný. Výsledek histologie je tedy třeba korelovats klinickým nálezem.

„Patologové by měli komunikovat s kliniky a upozornit je, že se jedná o nádor, který je velice vzácný, ale vysoce agresivní, a že v dnešní době existují nové terapeutické možnosti, a tudíž by bylo vhodné, aby se pacient dostal k terapii na správné pracoviště,“ uzavřel své vystoupení prof. Ryška.

V tomto bodě na něj navázala MUDr. Krajsová souhrnem léčebných možností. Připomněla, že donedávna představovala léčebnou možnost CHT, která měla relativně vysokou četnost léčebných odpovědí (kolem 50–60 %), ty však byly velmi krátkodobé – u naprosté většiny pacientů došlo k progresi během několika měsíců po CHT. V České republice ovšem už platí úhrada imunoterapie metastazujícího Merkelova karcinomu. Konkrétně se jedná o antiPD-L1 protilátku avelumab, kterou lze podávat v 1:i v dalších liniích léčby.

„Neměli bychom na to zapomínat, protože tato léčba jednak prokazuje vysokou četnost léčebných odpovědí a jednak významně prodlužuje přežití pacientů oproti chemoterapii,“ apelovala MUDr. Krajsová.

Na závěr vyjádřila překvapení, že v současné době v České republice zřejmě není jediný pacient, který by měl metastazující Merkelův karcinom. „V žádném centru není evidován ani léčen,“ upozornila. Nabízí se tedy podle ní otázka, zda se tito pacienti někde ztrácejí. „Už jsme tu dnes zjistili, že na patologiích to není. Je možné, že pacientiv této fázi nemoci uniknou kvůli vysokému věku, například proto, že se jim už nechce jít k lékaři,“ zamyslela se. „Chtěla bych vás ale poprosit, abyste na to mysleli,“ oslovila nakonec auditorium. „Asi by bylo ideální, aby všichni tito pacienti byli léčeni v komplexních onkologických centrech, kde je možné podávat příslušnou léčbu.“