Koncem listopadu hostil Clarion Congress Hotel Prague v pražských Vysočanech 36. český a slovenský gastroenterologický kongres. Mezi zajímavými tématy nemohla chybět nová farmakoterapeutická možnost pro pacienty s idiopatickými střevními záněty (z angl. IBD) – od června 2018 lze v České republice u pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) používat tofacitinib. Co lze od tohoto léku očekávat, shrnulo sympozium podpořené společností Pfizer.

Bezpečnost a účinnost prokázaly studie OCTAVE

Tofacitinib není monoklonální protilátka, ale „malá“ syntetická molekula, která funguje jako inhibitor Janusových kináz (JAK). Do mechanismu jeho účinku zasvětil auditorium MUDr. Přemysl Falt, Ph.D., z II. interní – gastroenterologické a geriatrické kliniky LF UP a FN Olomouc.

„V léčbě ulcerózní kolitidy může hrát roli celá řada cílů, které můžeme zasáhnout nějakou specifickou, většinou biologickou léčbou,“ zahájil svou prezentaci.„Tofacitinib zasahuje intracelulární signalizaci autoreceptorů pro určité cytokiny směrem do buněčného jádra, kde je zahájena transkripce proteinů, které dále podporují zánětlivou reakci,“ pokračoval.Za UC je podle jeho slov zodpovědno několik intracelulárních signalizačních kaskád, včetně dráhy JAK-STAT. „Rodina JAK je vícečetná a jednotlivé typy se kombinují při signalizaci jednotlivých cytokinů, které se podílejí na patogenezi ulcerózní kolitidy,“ vysvětlil dále. „Při navázání cytokinů dojde k aktivaci Janusových kináz a k fosforylaci příslušného receptoru a následně k vazbě STAT, které posléze putují do buněčného jádra a regulují transkripci genů zahrnutých v mnoha buněčných procesech. Pokud inhibujeme Janusovy kinázy, k této signální dráze nedojde a potlačí se produkce dalších prozánětlivých cytokinů. Snížená produkce prozánětlivých cytokinů pak moduluje imunitní odpověď.“

Tofacitinib přiblížil jako malou molekulu s perorální cestou podání a rychlým vstřebáváním po užití. Biologická dostupnost činí 74 %, biologický poločas tři hodiny, eliminace probíhá ze 70 % jaterním metabolismem a 30 % odchází beze změny přes ledviny.

Účinnost a bezpečnost tohoto přípravku u UC dokládá klinický výzkum fáze III, konkrétně série studií OCTAVE – OCTAVE Induction 1 a 2 a OCTAVE Sustain. A právě jim se MUDr. Falt věnoval ve zbývající části svého vystoupení. Jako zásadní cíle sledované ve studiích OCTAVE vyzdvihl dosažení remise (Mayo skóre ≤2, žádné jednotlivé subskóre > 1 bod a subskóre rektálního krvácení 0), setrvalou remisi bez steroidů ve 24. a 52. týdnu a klinickou remisi (Mayo skóre≤2, žádné jednotlivé subskóre > 1 bod).

Povolená souběžná medikace mohla zahrnovat perorální 5-ASA nebo sulfasalazin, antibiotika ve stabilní dávce a perorální kortikosteroidy (přičemž všichni pacienti museli snížit užívání kortikosteroidů do 15. týdne na základě režimu specifikovaného protokolem).

Ve studiíchOCTAVE Induction 1 a 2 byly porovnávány placebo a tofacitinib v dávce 10 mg dvakrát denně.Tofacitinib prokázal významně vyšší účinnost oproti placebu ve všech sledovaných parametrech (bylo dosaženo klinické remise i slizničního hojení v 8. týdnu). Výsledky byly ve studiích OCTAVE Induction 1 a 2 srovnatelné. Účinnost byla prokázána jak u nemocných, kteří dosud neužívali antiTNF léčbu (byli antiTNF naivní), tak i u pacientů exponovaných antiTNF terapii. Byl doložen časný nástup účinku, a to signifikantním zlepšením v parciálním Mayo skóre již ve druhémtýdnu.

Ve studii OCTAVE Sustain byla prokázána významně vyšší účinnost obou dávek tofacitinibu (tj. 5 i 10 mg dvakrát denně) v porovnání s placebem, a to opět ve všech sledovaných parametrech –dosažení klinické remise i slizničního hojení a setrvalé remise bez kortikoidů v 52. týdnu. I v této studii tofacitinib účinkoval u antiTNF naivních i exponovaných nemocných. Pozorovaný efekt byl podle slov MUDr. Falta vyšší při podávání 10miligramového tofacitinibu. Jako klíčové sdělení uvedl, že užívání tofacitinibu oproti placebu signifikantně zvýšilo podíl těch pacientů, kteří na začátku studie užívali steroidy a během studie dosáhli remise bez steroidů, a že léčebný efekt byl udržen v 24. i v 52. týdnu.

MUDr. Falt se samozřejmě věnoval i bezpečnosti podávání zmiňovaného léku. Jak upřesnil, data ze studií OCTAVE naznačují příznivý bezpečnostní profil tofacitinibu. Výskyt nežádoucích příhod ve studiích OCTAVE Induction 1 a 2 i OCTAVE Sustain byl procentuálně obdobný v placebové skupině i ve skupině léčené tofacitinibem 5 i 10 mg. Ve výčtu nežádoucích bezpečnostních příhod, na něž se soustředil zvláštní zájem, přitom MUDr. Falt uvedl infekce, perforace gastrointestinálního traktu, malignity, kardiovaskulární příhody a laboratorní změny. 

Tofacitinib nachází svou pozici v klinické praxi…

První zkušenosti z léčby UC tofacitinibem z klinické praxe přednesl prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta kliniky a primář klinického a výzkumného centra pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE, Praha. Svou prezentaci zahájil přehledem pěti skupin léčiv, které jsou nyní intenzivně studovány v terapii idiopatických střevních zánětů (IBD) (viz Pět skupin léčiv intenzivně zkoumaných v terapii IBD). Jako horkou novinku v léčbě IBD přitom označil protilátky antiIL-12/-23, zejména u Crohnovy nemoci, a informoval, že jsou studovány antiadhezní léky nové generace (po vedolizumabu) a že sfingozin-1-fosfát (S1P) modulátory zatím nepřekročily práh klinických studií. Následně upozornil na inhibitor JAK tofacitinib, kterému pak věnoval zbytek přednášky.

„Z JAK inhibitorů je suverénní a povolen od června 2018 k léčení pacientů s ulcerózní kolitidou tofacitinib. Je otázka, jaké bude v klinické praxi jeho reálné využití. Můžeme se podívat do literatury, u nás je povolen k léčení dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou ulcerózní kolitidou, kteří neměli dostatečnou odpověď na konvenční léčbu, ale také na biologickou terapii anebo u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na antiTNF léky,“ nastínil možné sféry uplatnění jmenovaného léku. Podle prof. Lukáše je tedy otázka, kde může být v budoucnosti více využit – zda jako 1. linie, po selhání mesalazinu nebo po selhání antiTNF terapie.

„Výhodou tofacitinibu z hlediska klinické praxe je to, že má prediktivní metabolismus, který je konzistentní a který se nemění. To je zásadní odlišnost od biologik, kde je clearance a metabolismus individuální a mění se v čase – to je důvod, proč pacienti ztrácejí efektivitu a proč musíme léčbu optimalizovat. Tento lék toto nevykazuje, což je obrovská výhoda, alespoň z mého pohledu,“ konstatoval. „Podává se perorálně a ze studie OCTAVE se zdá stejně efektivní jak u pacientů, kteří selhali na antiTNF terapii, tak u pacientů, kteří jsou naivní na biologickou terapii,“ pokračoval dále. Doplnil však také jedno upozornění: „Co může být potenciální nevýhodou oproti monoklonálním protilátkám,je pravděpodobnost vyšší interakce s jinými léky, protože se jedná o malou molekulu.“o

… a osvědčuje se, jak dokládá pilotní projekt Klinického centra ISCARE

Prof. Lukáš přiblížil auditoriu pilotní projekt realizovaný na jeho pracovišti. Jak popsal, zařazeno bylo 24 pacientů se střední nebo vysokou aktivitou UC, ve věku 18–65 let (průměrný věk činil 35 let). Přes 58 % tvořily ženy (14 z 24), pouze dva pacienti byli kuřáci, průměrná doba trvání nemoci činila více nežosm let a průměrný věk v době diagnózy 27 let. Chirurgickou léčbu UC v minulosti podstoupil jeden pacient a dva měli mimostřevní manifestaci choroby. U dvou třetin pacientů byla přítomna extenzivní UC. Pouze čtvrtina subjektů dosud neužívala biologickou léčbu a v souboru byli i nemocní, kteří měli za sebou více jejích linií. „Jednalo se tedy o refrakterní pacienty,“ poznamenal prof. Lukáš.„A 53 % z nich dosáhlo odpovědi v týdnu 8. U těch pacientů, kteří získali klinickou odpověď – kterou jsme hodnotili podle symptomového skóre, jemužse říká parciální Mayo –,byla relativně rychlá odpověď v týdnu 4, tedy měsíc od zahájení terapie.“ U pacientů, kteří na tofacitinib neodpověděli, se podle jeho slov aktivita víceméně nezměnila. Upřesnil, že pacienti dostávali standardní dávku 10 mg dvakrát denně perorálně.

„Čili pakliže pacient bude odpovídat, pravděpodobně můžeme říci, že už v týdnu 4 bychom měli získat nějaké signály, i když víme ze studie OCTAVE, že je asi 20 % pacientů s pozdní odpovědí,“ okomentoval přednesená data prof. Lukáš.

Významná zjištění vyplynula i z dalších ukazatelů, jako jsou endoskopická odpověď a laboratorní parametry. Endoskopické subskóre Mayo činilo průměrně 2 v době zahájení a u pacientů odpovídajících na léčbu došlo ke snížení na 0,4, což prof. Lukáš klasifikoval jako „prakticky normální endoskopický nález“.

Laboratorní parametry podle jeho slov reagovaly obdobně. „U pacientů odpovídajících na léčbu během čtyřtýdnů významně klesla hodnota C-reaktivního proteinu. I když je potřeba říci, že hodnota CRP není příliš dobrým parametrem pro hodnocení biologické aktivity Crohnovy nemoci. Bývá velice důležitý u akutní těžké ulcerózní kolitidy, ale u pacientů se střední a vyšší aktivitou nemoci může být i normální. Co je u těchto pacientů velmi senzitivní, je fekální kalprotektin a u něj došlo k velmi rychlému a významnému snížení – je zajímavé, že jeho pokles byl zjištěn už v týdnu 2. Čili nástup účinku je u lidí, kteří odpovídají, skutečně velmi rychlý,“ okomentoval laboratorní výsledky prof. Lukáš.

Tým prof. Lukáše se také pokusil zjistit, zda na začátku terapie existují faktory, které je možné vnímat jako prediktory odpovědi. „I když se zdálo, že těžší nemoc odpovídá hůře, nebyla pro tuto souvislost zjištěna statistická významnost. Rozdíl mezi muži a ženami také nebyl relevantní, trvání nemoci také ne, konkomitantní terapie také ne. Jediným – a pro to hledáme vysvětlení – prediktorem, a v tomto případě negativním, byla vyšší hodnota triglyceridů v době zahájení terapie,“ uvedl prof. Lukáš. Výzkumníci monitorovali také hladiny interleukinů, konkrétně interleukinu 4 a 10 (IL-4, IL-10), a zjistili, že pacienti, kteří odpověděli na terapii tofacitinibem, dosahují během osmitýdnů významného snížení IL-4. Hladina IL-10 se u pacientů odpovídajících na léčbu nezměnila, což podle slov prof. Lukáše jeho tým zarazilo, neboť IL-10 „je považován za imunomodulační, protizánětlivý“.

Co se týká nežádoucích účinků, nebyly pozorovány žádné závažné komplikace. „Nebyl pozorován ani pásový opar,ani embolie. U jednoho pacienta se vyskytla cytomegalovirová infekce, dále se vyskytla orální kandidóza, bolesti hlavy a respirační infekce, která nevyžadovala hospitalizaci, byla přechodná. K předčasnému ukončení podávání tofacitinibu došlo z důvodu neodpovídání pacienta na léčbu,“ upřesnil prof. Lukáš.

Závěrem shrnul zásadní poznatky: „První zkušenosti na selektovaném souboru pacientů, který je ze75 % refrakterní na biologickou léčbu, potvrzují efektivitu a bezpečnost tofacitinibu. Více než polovina pacientů má klinickou i endoskopickou odpověď vosmémtýdnu. Dobrý efekt je pozorován u pacientů dosud neléčených biologickou léčbou i u těch, kteří selhali na více než dvou liniích biologické léčby. Čtvrtina pacientů nemá primární odpověď na léčbu. Nebyla pozorována žádná závažná infekční ani jiná, například kardiovaskulární komplikace.“