„Čeští občané mohou být rádi za to, kde žijí, protože česká onkologie je na vysoké úrovni a daří se nám ji rozvíjet,“ uvedla na setkání čelných pražských onkologů s novináři v předvečer zahájení 11. mezioborového kolokvia PragueONCO doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP.

Základem dobré praxe je podle ní organizace onkologické péče, proto v současné době vrcholí proces reakreditace komplexních onkologických center (KOC), která by měla rovnoměrně pokrývat celou republiku. Neméně důležitá je podle doc. Prausové i spolupráce mezi KOC a menšími regionálními pracovišti, aby se pacienti dostávali snáze a rychleji k sofistikované centrové péči. Základem je mj. dodržování klinických doporučených postupů, které budou projednávány multidisciplinárními týmy, třeba i formou telekonferencí.

Radioterapie se dynamicky rozvíjí a září, obrazně i doslova

Tři zásadní publikace loňského roku, které určují směr dalšího rozvoje radiační onkologie, představil prof. MUDr. David Feltl, Ph.D., MBA, onkolog a ředitel VFN v Praze. První z nich je kazuistika popisující první použití tzv. FLASH radioterapie u člověka, konkrétně 75letého pacienta s diseminovaným multirezistentním CD30+T-buněčným kožním lymfomem.

Metoda FLASH je dalším krokem ve vývoji stereotaktické radioterapie. Spočívá v extrémně přesném a extrémně rychlém dodání vysoké dávky záření do tumoru. Po letech zkoušení na buněčných kulturách a zvířecích modelech by se i na základě publikovaného případu mohla dočkat uvedení do klinické praxe.

Druhou představenou prací byly výsledky studie fáze 1 s inhibitorem Wee1 adavosertibem v kombinaci s radioterapií. Zařadila pacienty s karcinomem pankreatu, tedy s velmi špatnou prognózou. Ačkoli cílem této fáze klinického zkoušení bylo primárně ověřit správné dávkování, ukázalo se i něco navíc: kombinace prodloužila nemocným v pokročilém stadiu onemocnění střední dobu přežití na téměř dva roky. Aktuálně se tedy pracuje na dalších fázích klinického hodnocení.

A konečně třetí publikace, kterou prof. Feltl představil, byly výsledky klinické studie fáze 2 SABR-COMET. Jejich dopad do klinické praxe bude pravděpodobně bezprostřední, protože se týkají onkologických pacientů s různými typy nádorů a s jednou až třemi metastázami. Přidání stereotaktické ablativní radioterapie metastatických lézí ke standardní paliativní léčbě u nich prodloužilo dobu přežití (41 měsíců vs. 28 měsíců s paliativní léčbou samotnou, p = 0,09).

Preciznější imunoterapie pro vyšší účinnost, ale hlavně bezpečnost

To, že imunoterapie zhoubných nádorů zažívá v posledních letech renesanci, zejména díky inhibitorům kontrolních bodů imunitní odpovědi, je všeobecně známo. Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, připomněl, že přibývají nové indikace napříč solidními i hematoonkologickými nádory – v loňském roce to byla imunoterapie triple negativního karcinomu prsu, maligního melanomu v adjuvanci, malobuněčného karcinomu plic, nádorů hlavy a krku a také kombinovaná imunoterapie metastazujícího karcinomu ledvin. Nejnovější je rozšíření o indikaci endometriálního karcinomu, která zatím čeká na registraci.

Prof. Petruželka zdůraznil, že imunoterapie není paliativní léčba – cílem je prodloužení přežití, ne symptomatická úleva. Upozornil ovšem i na stávající limity „check-point“ inhibitorů, především na skutečnost, že na léčbu dlouhodobě zareaguje jen 10–30 % nemocných. Ke zlepšení situace do budoucna povedou pravděpodobně dvě cesty – precizní selekce nemocných pomocí inovativních imunobiomarkerů, jejichž hledání stále pokračuje, a modulace účinnosti blokády kontrolních bodů imunitní odpovědi, třeba kombinací s jinými modalitami nebo úpravou mikroprostředí nádoru.

Za druhé je podle prof. Petruželky třeba mít na paměti, že imunoterapie není pro všechny. Nevyplácí se podcenit fenomén hyperprogrese nádoru, který imunoterapii může provázet, ani nežádoucí účinky, jež mohou pacienta až ohrozit na životě. Nejbližším cílem proto je predikovat nejen účinnost, ale také bezpečnost imunoterapie u konkrétního pacienta. Nutností je i důsledný monitoring a včasné řešení nežádoucích účinků, jež mohou zajistit jen multidisciplinární centra precizní a personalizované medicíny a imunoterapie.

Další vývoj imunoonkologické léčby půjde podle prof. Petruželky cestou tumor-agnostické terapie, pro kterou je určující molekulárně genetický profil a identifikace specifických faktorů, napříkladmikrosatelitové instability. Ta je sice přítomna jen u malého množství nádorů, třebau 1–2 % karcinomů pankreatu, ale pro dané pacienty znamená, že by z imunoterapie mohli profitovat více než ze standardní léčby. 

Nové možnosti diagnostiky i léčby Ca prsu

Mamografický screening navzdory svým nezpochybnitelným přínosům v záchytu karcinomu prsu provázejí i určité kontroverze a diskuse. Prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze připomněla, že k vyloučení falešně pozitivních i falešně negativních nálezů by mohlo přispět využití umělé inteligence při hodnocení mamografických snímků. Zatím se jedná o probíhající pilotní projekt, který by se ale záhy mohl stát součástí klinické praxe – i když oko zkušeného radiologa umělá inteligence bezpochyby hned tak nenahradí.

Recentní výzkumy přinesly novou terapeutickou možnost pro pacientky s HER2 pozitivními nádory prsu a mozkovými metastázami, které postihují cca třetinu těchto nemocných. Podle výsledků studie DESTINY-Breast01 v dané indikaci osvědčil svou účinnost trastuzumab deruxtecan. Navzdory tomu, že studie zařadila pacientky již silně předléčené, míra léčebné odpovědi dosáhla více než 60 % a medián doby přežití bez progrese onemocnění činil v léčené skupině 18 měsíců.

Imunoterapie v indikaci karcinomu prsu zatím zůstávala až překvapivě stranou. Nyní se této léčby dočkaly alespoň nemocné s triple negativním karcinomem. Probíhající studie navíc směřují k využití imunoterapie v neoadjuvanci u triple negativních, ale i HER2 pozitivních karcinomů prsu.

K průlomu došlo i v léčbě pacientek s hormonálně dependentním nádorem, který se na všech případech Ca prsu podílí asi ze 60 %. Pro ně je určena terapie inhibitory CDK4/6 v kombinaci s hormonální léčbou, která dosud neměla v ČR stanovenu úhradu. Jak zdůraznila prof. Tesařová, nyní se jí dočkaly i české ženy, a to díky vstřícnému postoji VZP.

Stranou pozornosti klinického výzkumu nezůstává ani chemoterapie – základní a stále nenahraditelná modalita onkologické léčby, která je však provázena řadou nežádoucích účinků. To, zda je jim nutné pacientku vystavit, nebo ne, protože její nádor není významně agresivní a má jen nízkou pravděpodobnost metastazování, umožní posoudit nové molekulárně genetické testy. 

U melanomu imunoterapie začala, ale poslední slovo ještě neřekla

Ještě relativně nedávno znamenala diagnóza metastatického melanomu přežití v průměru pouhých osm měsíců. Právě v léčbě tohoto onemocnění zahájily inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi své úspěšné tažení napříč onkologií, jak připomněl prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, ředitel FN Královské Vinohrady, Praha, a přednosta její Dermatovenerologické kliniky. Úspěch byl dán i skutečností, že nádorové buňky melanomu obsahují velké množství mutací a pro imunitní systém, pokud je mu správně pomoženo, jsou tedy dobrým cílem. Prvnímtakovým pomocníkem byla monoklonální protilátka proti receptoru CTLA-4, který je exprimován na povrchu T buněk a inhibuje jejich imunitní odpověď. S touto léčbou se rázem zvýšila míra tříletého přežití u metastatickéhoo melanomu na 26 %. Následovaly protilátky proti receptoru programované buněčné smrti 1 (PD-1) indukujícímu apoptózu T-lymfocytů.

Posléze se ukázalo, že mechanismy účinku antiCTLA-4 a antiPD-1 imunoterapie, tedy nově navozená protinádorová aktivace T buněk a obnovení protinádorové funkce T-lymfocytů, se navzájem vhodně doplňují. Jejich kombinace je tedy jedním z průlomů v onkologické léčbě z poslední doby. Jak prokázala studie CheckMate 067, ani po pětiletech podávání kombinace nebyl ještě dosažen medián doby celkového přežití, tzn. že stále přežívá více než 50 % pacientů.

V loňském roce bylo schváleno užití inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi i pro adjuvantní použití, protože prokázaly statisticky významné snížení rizika relapsu u pacientů s melanomem ve stadiu III po chirurgickém odstranění postižených lymfatických uzlin. Do budoucna lze podle prof. Arenbergera očekávat posunutí imunoterapie do časnějších stadií melanomu a také její neoadjuvantní podávání.

Experimentální onkologie hledá souvislosti i mimo vlastní nádor

Buňka zhoubného nádoru je samostatná, invazivní, tvoří metastázy, podporuje zánět a vyvolává angiogenezi. Schopnost replikace jí propůjčuje nesmrtelnost. Navzdory tomu však musí stále odolávat apoptóze, vyhýbat se nádorově supresorovým genům i zničení imunitním systémem. Rovněž je pro ni nutností udržovat si příznivé prostředí působením genetické nestability i přeprogramováním energetického metabolismu. Zhoubný nádor je ve své podstatě patologický orgán, který ovlivňuje svého nositele a přetváří si jej k obrazu svému. To vše, jak zrekapituloval prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc., děkan 1. LF UK a přednosta jejího Ústavu biochemie a klinické onkologie, je předmětem aktuálního zájmu experimentální onkologie, z jejíchž poznatků čepá onkologie klinická.

Nádor je mimo jiné schopen připravovat si na různých vzdálených místech organismu pacienta vhodné podmínky pro metastazování, tzv. premetatastatickou niku. Lidově řečeno, zotročuje si buňky organismu, které donutí, aby pracovaly pro něj. „Svatým grálem“ onkologie je podle prof. Šeda schopnost zasáhnout do ekologie nádoru a znemožnit jeho komunikaci s buňkami, které si zotročuje.

Klíč k poznání těchto procesů a k jejich přerušení se skrývá v tzv. mikroprostředí nádoru a jeho ekologii, která je výsledkem mnohastupňového „evolučního“ procesu buněk nádoru i pacienta. Ke studiu tohoto prostředí a jeho vzájemných vazeb založila 1. lékařská fakulta UK v Praze spolu s Akademií věd ČR a dalšími institucemi Centrum nádorové ekologie.

Evžena Janovská