Dnes se má za to, že relabující a progresivní forma roztroušené sklerózy (RRS, PRS) netvoří oddělené fenotypy, ale do jisté míry se překrývají, a že progrese se v průběhu RS objevuje velmi záhy. Vědecké důkazy podporující hypotézu, že RS je kontinuum, představovaly významné téma kongresu ECTRIMS 2018 a byly zmíněny i letos. „Roztroušená skleróza je progresivní onemocnění od začátku, bez ohledu na to, jak se manifestuje,“ prohlásil emeritní profesor Jerry Wolinsky z University of Texas Health Science Center v Houstonu, USA. Upozornil přitom, že řídicím faktorem relapsů i progrese je zánět. Léčebné zacílení chronických zánětlivých lézí proto může být cestou, jak progresi onemocnění zpomalit.

V rámci posterové sekce loňského kongresu ECTRIMS byla prezentována studie Kappose a kol., která prokázala, že i u pacientů s RRS k progresi dochází nezávisle na relapsech. Ve studii byl použit kompozitní endpoint progrese, který zahrnoval zhoršování EDSS, T25FW a 9HPT v čase.

Kompozitní endpointy podle prof. Wolinského mohou zlepšit záchyt progrese. Konkrétně jmenoval NEP (stav bez důkazu progrese, z angl. no evidence of progression; zahrnuje souběžně neprokázání progrese podle EDSS, ≥20% progrese podle 9HPT a ≥20% progrese podle T25FW) a NEPAD (stav bez důkazu progrese nebo aktivity nemoci, z angl. no evidence of progression or active disease; zahrnuje souběžně NEP, nezaznamenání definovaných relapsů a neprokázání aktivity onemocnění na základě MRI mozku).

Ukazuje se, že v praxi mnohdy není progrese RS detekována. Např. MS-EPIC Team z University of California v San Francisku, USA, uvádí, že data skutečně naznačují, že progrese se objevuje dříve, než je klinicky rozpoznána pacientem nebo lékařem. „Je možné, že ztráta funkce v čase je tak postupná, že není zaznamenána pacientem nebo lékařem,“ citoval ze stanoviska MS-EPIC Team prof. Wolinsky (Cree B. A. C. et al., Ann Neurol 2019).

Je tedy možné, že MRI při jejích dnešních parametrech progrese RS uniká? Prof. Wolinsky upozornil, že existují důkazy o diskrepanci mezi léčebným efektem na léze a léčebným efektem z hlediska progrese onemocnění. Použil přitom zjištění z publikované studie, v níž léčebný efekt na T2 aktivní léze nesouhlasil s léčebným efektem z hlediska progrese disability (Sormani M. P. et al., Ann Neurol 2014).

Za prokázané se má, že aktivitu a progresi onemocnění při RS řídí akutní a chronické zánětlivé procesy. Chronický zánět se přitom objevuje již záhy a postupem času se zvětšuje a s ním i sekundární neurodegenerace. Prof. Wolinsky doplnil, že u RRS i PRS jsou přítomny některé markery chronického zánětu a progrese, např. mikrogliální aktivace pozorovaná metodou TSPO PET demonstruje chronickou aktivitu v normálně vypadající bílé hmotě (z angl. NAWM). Leptomeningeální zánět koreluje s klinickou progresí a kortikální demyelinizací a atrofií a je přítomen u RRS i PRS. Jemnou patologii šedé hmoty lze vidět jako léze při 8 T – kortikální léze korelují s klinickou progresí a mohou být podle slov prof. Wolinského snadno pominuty, a to rovněž u RRS i PRS. 

Paradigma léčby se mění

Nedetekovaná subklinická progrese může být důvodem limitovaných výsledků léčby zaměřené na krátkodobou aktivitu onemocnění. Podle prof. Frederika Piehla z Karolinska Institutet ve Stockholmu, Švédsko, se může odrazit při switchování terapie, způsobit minutí terapeutického „okna příležitosti“ a vyústit v suboptimální dlouhodobé výsledky pacientů. Riziko progrese při zaměření se na krátkodobou aktivitu nemoci demonstroval na příkladu své 35leté pacientky: žena během pětilet (v letech 2013–2018) neměla zjištěny žádné nové léze, ale došlo u ní ke zvýšení skóre EDSS ze 3,0 na 4,0 a ke zvětšení subjektivně pociťované únavy, a tudíž ke zhoršení kvality života.

Názor, že i pacientům s RRS by měla být časně nasazena vysoce účinná terapie, tj. monoklonální protilátka, podporují důkazy z klinických studií (ať už se jedná o klinická hodnocení fáze III s okrelizumabem nebo alemtuzumabem, případně o observační hodnocení s natalizumabem), ale i z praxe. V reálném světě se podle slov prof. Piehla ukazuje, že časné nasazení vysoce účinné terapie zpomaluje progresi disability v porovnání s eskalační léčbou: ze závěrů publikované práce vyplývá, že u 60 % pacientů přieskalačním přístupu dochází před eskalací k akumulaci disability (Harding K. et al., JAMA Neurology 2019). Důkazy z reálného světa podporují myšlenku podávat u RRS vysoce účinnou terapii dokonce v1. linii, neboť při časnějším zahájení účinnější léčby je z dlouhodobého hlediska u RRS nižší riziko konverze do sekundárně progresivní RS (Brown J. W. L. et al., JAMA 2019).

Časnější nasazení účinnější léčby slovy prof. Piehla ospravedlňují mechanismy onemocnění ústící v aktivaci zánětu. Patří mezi ně aktivace mikroglií a tvorba ektopických lymfoidních agregátů, které udržují autoreaktivní odezvy v těsné blízkosti cílové tkáně. „To dále podporuje potřebu změnit paradigma léčby a zaměřit se na dlouhodobé výsledky,“ uvedl prof. Piehl.

Nové biomarkery jsou podle něj schopny identifikovat pacienty v riziku progrese onemocnění. Vyzdvihl přitom význam hladiny lehkých řetězců neurofilament (z angl. NfL) v mozkomíšním moku a v séru. NfL je marker neuroaxonálního poškození, neuroaxonální degenerace je nejdůležitější neuropatologickou determinantou disability a omezení permanentní akumulace disability je u RS nejdůležitějším cílem. Jak uvedl prof. Piehl, podle publikovaných prací množství NfL v séru koreluje s mozkovou atrofií a zvyšuje riziko disability. Dále se ukazuje, že koreluje i s odpovědí na léčbu, což se přidává k jeho potenciální hodnotě citlivého a klinicky významného biomarkeru progrese a poškození koncových orgánů při RS. Účinná léčba dokáže u pacientů s RRS a primárně progresivní RS (PPRS) koncentrace NfL v krvi snížit, jak prokázaly studie OPERA I a ORATORIO s okrelizumabem.

„Časná vysoce účinná léčba tedy může zpomalit progresi a zlepšit dlouhodobé výsledky,“ shrnul prof. Piehl na závěr svého vystoupení.

Zachování pacientovy funkce je klíčovým cílem terapie

Strategie podávání vysoce účinné chorobu modifikující terapie (z angl. DMT) v 1. linii je nicméně v praxi stále minoritní. Dr. Robert Bermel z Cleveland Clinic, USA, uvedl data z programu MS PATHS, podle nichž se v letech 2009–2018 zvýšilo používání tohoto léčebného přístupu u dosud neléčených pacientů z 9,5 % na 32,3 %. „Každému pacientovi s roztroušenou sklerózou přitom tikají hodiny,“ zdůraznil Dr. Bermel. Upozornil, že každé zvýšení skóre EDSS může ústit ve ztrátu funkčnosti a snížení kvality života, což doložila např. evropská studie zátěže způsobené RS, jíž se zúčastnilo 15 429 pacientů s tímto onemocněním.

Při rozhodování o léčbě doporučil pro co největší benefit každého jednotlivého pacienta spojovat vědecké poznatky a zkušenosti z praxe. Tedy poznatkyo mechanismech nemoci, dataz randomizovaných a kontrolovaných studií, důkazyz observačních studií provedených v reálné praxi, individuální preferenceneurologa a pacienta. Jako důkaz prospěšnosti časného podání vysoce účinné léčby pacientům s RRS Dr. Bermel uvedl poolovaná data ze studií OPERA I a II s okrelizumabem.

Podle konsenzu ECTRIMS/EAN 2017 o léčbě pacientů s RS by vysoce účinnou terapii měli dostat nemocní se špatnou prognózou. „Při aktivní RRS bude volba DMT, v diskusi s pacientem, záviset na: charakteristikách a komorbiditách pacientů, aktivitě/závažnosti onemocnění, bezpečnostním profilu léků a také dostupnosti léčiv,“ citoval Dr. Bermel z evropského konsenzu z roku 2017.

Doplnil nicméně, že byly koncipovány studie DELIVER-MS a TREAT-MS, které mají za cíl více objasnit léčebné přístupy a zjistit, zda časně zahájená vysoce účinná DMT zlepšuje prognózu pacientů s relaps-remitentní RS. Studie DELIVER-MS probíhá ve Velké Británii a USA, studie TREAT-MS v USA.

Zkušenosti z jeho pracoviště, jimiž navázal, podporují myšlenku časnéhopodání účinné léčby i pacientůms RRS. Jak popsal, v Cleveland Clinic probíhá prospektivní longitudinální hodnocení, v jehož rámci je 748 pacientů s RS léčeno okrelizumabem, přičemž u 272 z těchto osob už jsou k dispozici data z 6měsíčního follow-upu. V souboru je 76 % pacientů s RRS a 24 % s PPRS. „Naši pacienti jsou starší, mají roztroušenou sklerózu déle a mají menší aktivitu onemocnění oproti pacientům ve studiích,“ upřesnil Dr. Bermel. Aspoň jednu vysoce účinnou léčbu před okrelizumabem dostalo 5 % pacientů s RRS a 22 % pacientů s PPRS, aspoň tři variantyléčby podstoupilo před nasazením okrelizumabu 56 % nemocných s RRS a 33 % nemocných na PPRS. Primárními ukazateli jsou doba do prvního relapsu a doba do kombinované události relapsu, nové R2 léze nebo nové Gd+ léze. „Podle našich zkušeností je okrelizumab dobře tolerovaný – frekvence nežádoucích účinků je nižší než v klinických studiích OPERA I a II a ORATORIO,“ podělil se o své zkušenosti. Podle jeho slov se jedná o efektivní léčbu pro pacienty s RS. Během zmíněného 6měsíčního follow-upu bylo 10 z 272 pacientů (3,7 %) léčeno pro klinický relaps, přičemž u šesti potvrdilo relaps MRI nebo vyšetření a většina pozorovaných relapsů se objevila během prvních tříměsíců po zahájení léčby okrelizumabem.

„Okrelizumab prodlužuje dobu do okamžiku, kdy je nutné použít invalidní vozík,“ zakončil své sdělení s odkazem na údaje ze studie ORATORIO OLE Dr. Bermel.