Nocebo: zlé dvojče placebo efektu

Pacient po traumatu páteře byl hospitalizován na Spinální jednotce FN Brno. Jeho prognóza nebyla příliš povzbudivá. Chirurg z jiné nemocnice mu poměrně tvrdým způsobem sdělil, ať se rozloučí s tím, že kdy bude chodit. Muž, který byl aktivním sportovcem, se nejprve z této informace zhroutil, následoval stav dysforie, až beznaděje. Naštěstí netrval dlouho, pacient se nakonec odmítl smířit se špatným scénářem a o to více rehabilitoval. Po nějaké době zvládl chůzi s pomocí francouzských holí a velmi dobře se adaptoval na život s pohybovým omezením.

Muž, jehož příběh popsala vedoucí psycholožka Oddělení klinické psychologie FN Brno Hana Neudertová se stal obětí tzv. nocebo efektu. Tedy jevu, kdy se pacientův zdravotní stav zhorší v důsledku očekávání nepříznivého vývoje léčby. V tomto případě ovšem na vině nebyl příbalový leták, informovaný souhlas či neověřené internetové zdroje, ale necitlivý přístup lékaře. Naštěstí mu čelila silná osobnost. „Ovšem ne každý pacient je tak odolný a vnitřně silný, aby tyto katastrofické scénáře alespoň částečně zvrátil. Mnoho pacientů reaguje tím, že unikají do pasivity, stavu bezmocnosti a závislosti na druhých,“ konstatovala psycholožka Neudertová.

Nocebo versus placebo

Zatímco s placebo efektem pracují a počítají lékaři zcela běžně (viz Placebo efekt v medicíně), fenomén nocebo efektu byl dlouho na okraji zájmu odborné veřejnosti. Jak uvedl v rámci chystaného sborníku České lékařské komory psychiatr Radkin Honzák, termín nocebo zavedl v roce 1961 do medicíny Walter Kennedy, aby odlišil nežádoucí účinky léku od reakce, která je „specifická pro pacienta“.

Své zkušenosti s jevem popsal přednosta Kliniky nefrologie VFN a 1. LF UK v Praze Vladimír Tesař: „V době, kdy jsem jako lékař začínal, byl nocebo efekt méně častý, protože se s pacienty příliš nehovořilo o prognóze ani např. o nežádoucích účincích podávaných léků. Nárůst významu tohoto fenoménu tedy paradoxně souvisí s lepší komunikací s pacienty a rodinnými příslušníky, s nutností podepisovat informované souhlasy s řadou vyšetření nebo léčebných procedur a s diskusemi na téma nežádoucích účinků nových léků v rámci zařazování pacientů do klinických studií.“ Doplnil, že velmi negativně také působí příbalové letáky řady léků, které často představují nestrukturovaný soupis všech možných, častých i velmi vzácných, s lékem souvisejících i nesouvisejících nežádoucích účinků, které byly při léčbě daným lékem hlášeny.

Psychiatr Honzák je ještě kategoričtější: „Informovaný souhlas v současné podobě představuje pustý alibismus, úzkostní jedinci, kterých je v populaci 20 % a v nemocné populaci přiměřeně více, jeho podobu mohou vnímat jako ohrožení se všemi negativními patofyziologickými a klinickými důsledky.“

Nocebo v klinických studiích

Placebo efekt byl již zkoumán v nesčetných klinických studiích. Snaha se ho vyvarovat vstoupila dokonce do jejich designu v podobě kontrolního ramene, v němž probandi užívají léčbu bez dokazatelných účinků pro porovnání s terapií v aktivním rameni studie. Nocebo efekt je naopak často pomíjen jako obdobný efekt, pouze s opačným znaménkem. Přitom měření placebo a nocebo efektu by mělo v klinických studiích probíhat zcela odlišně.

Placebo efekt by měl být kvantifikován nejen porovnáním účinků léčby v aktivním a kontrolním rameni, ale také započítáním rozdílů v účincích léčby v placebové a zcela neléčené skupině nemocných.

Placebo efekt v medicíně

---

• Je popisován jako situace, v níž se v účinku léčby projevuje pozitivně očekávání z jejího benefitu, ačkoli léčba samotná působí zcela inertně. Pacienti mohou léčebné přínosy nejen explicitně uvádět, ale účinky se u nich mohou skutečně projevovat v podobě měřitelných fyziologických změn.
• Byl v medicíně poprvé popsáno již na sklonku 18. století Johnem Haygarthem. Dnes je stabilně zapracován do designu většiny klinických studií v podobě kontrolního ramene.
• Působí pravděpodobně na principu sugesce.
• Je často zmiňován v souvislosti s alternativní medicínou, jejíž účinky nebyly v klinických studiích jinak prokázány, podávání placeba má tedy nepochybně i etický rozměr.

Nocebo efekt pak zahrnuje všechny negativní účinky léčby zachycené v placebové větvi bez nespecifických faktorů ovlivňujících výsledky léčby (např. symptomů léčené nemoci či přidružených komorbidit) a nežádoucích účinků případné doprovodné terapie. Ty mohou být v extrémních případech tak silné, že vedou k nezbytnému vyřazení pacientů ze studie. V současných klinických studiích se spoléhá na zaslepení, ideálně dvojité. Při něm pacient ani lékař, který mu léčbu podává, nevědí, zda je podávána účinná látka, či nikoli. Což je považováno za nejspolehlivější nástroj, jak odclonit jak placebo, tak nocebo efekt.

Výskytu nocebo efektu se ale nelze v klinických studiích ani v realitě zcela vyvarovat. Studie se totiž neprovádějí na subjektech, které jsou zcela izolovány od okolního světa, v němž se o nežádoucích účincích jednotlivých terapií živě diskutuje. V některých popsaných případech měl nocebo efekt dokonce výrazný vliv na užití, a potažmo výsledky léčby v celé populaci.

Zbytečné kardiovaskulární příhody

Pozornost britské veřejnosti například v roce 2013 vzbudila zpráva vycházející ze dvou článků otištěných v British Medical Journal. Ty naznačily, že silné nežádoucí účinky mohou u nemocných bez vysokého rizika překonat benefity statinové léčby v prevenci infarktu myokardu a CMP. Ve stejném periodiku se o tři roky později objevila publikace London School of Hygiene and Tropical Medicine, která zkoumala vliv mediální diskuse na klinickou praxi.

Výzkumníci došli k závěru, že až 219 000 lidí mohlo kvůli zmíněné zprávě přerušit léčbu, což vedlo za posledních 10 let až k 2000 zbytečných kardiovaskulárních příhod. Přitom, jak potvrdila studie uveřejněná v časopise Lancet v tomto roce (Pedro-Botet et al.), se tak usuzovalo na základě zvýšeného poměru léčbou indukované myopatie. Ta je s největší pravděpodobností typickým a velmi běžným nocebo efektem této třídy léků.

Do studie bylo zařazeno 10 180 nemocných, kteří měli diagnostikovánu hypertenzi a alespoň tři další kardiovaskulární rizikové faktory. Randomizováni byli k léčbě 10 mg atorvastatinu, nebo placeba. V této fázi léčba probíhala za dvojitého zaslepení. Zaslepenou fázi následovala fáze nezaslepená. Tehdy se ukázalo, že pokud je studie zaslepena, poměr myopatie v obou skupinách je srovnatelný (2,03 % při užívání statinu vs. 2 % při užívání placeba), jakmile si je ale pacient vědom, jakou léčbu užívá, tytéž nežádoucí účinky jsou o 41 % častější u nemocných užívajících statin v porovnání s těmi, kteří jej neužívali.

Statiny ale nejsou jedinými léky, okolo nichž se mediálně rozvinula kontroverze spojená s nocebo efektem. Například autoři Barron et al. (Int J Cardiol 2013) provedli systematickou analýzu randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií s betablokátory u nemocných s kongestivním srdečním selháním. Přitom zjistili, že 28 z 33 klasicky popisovaných nežádoucích účinků betablokátorů se neprojevuje častěji při této léčbě než při podávání placeba.

Nocebo u originálu či generika

Od roku 2007 (Mondaini et al., J Sex Med) se také diskutuje o účincích finasteridu na hyperplazii prostaty. Při podávání dávky 5 mg se ve studiích často opakovaly nežádoucí účinky spojené se sexuálním životem probandů – erektilní dysfunkce, porucha ejakulace či ztráta libida. Studie prokázala, že výrazně větší poměr jednoho či více nežádoucích sexuálních účinků tohoto léčiva (43,6 % vs. 15,3 %) uváděli ti nemocní, kteří na ně byli předem upozorněni.

Nejnovější studie věnující se tomuto klinickému fenoménu z říjnového čísla časopisu Science objevila ještě jeden opomíjený rozměr problému. Nocebo efekt mohou v klinické studii posílit i zdánlivě nesouvisející faktory. Tinnermann et al. se zaměřili na projevy hyperalgezie u nemocných s atopickou dermatitidou. Pacientům byly podány ve dvou ramenech krémy s protisvědivými účinky, jeden zdánlivě originální, druhý zdánlivě generický. U obou bylo přitom deklarováno, že mohou vyvolávat bolesti.

Ve skutečnosti v obou krémech nebyla obsažena žádná takto působící látka. Ukázalo se, že nocebo efekt se projevil v obou větvích. Na míře uváděné bolesti (v porovnání s bolestivým stimulem) se však nepochybně projevilo, zda bylo pacientům ve studii řečeno, že se jedná o drahé, nebo naopak levné léčivo. To bylo podpořeno balením, jehož podoba odpovídala standardům pro obal generik a origináních léčivých prostředků. Výsledky se odrazily nejen v reportech výzkumných subjektů, ale byly potvrzeny také zobrazovacími technikami. Došlo totiž u nich prokazatelně k aktivaci okruhu mezi prefrontálním kortexem, mozkovým kmenem a páteří.

Probandi si tedy bolestivé stavy nevymýšleli, ale skutečně je prožívali. Editorial tohoto vydání časopisu uvažoval také, jaký dopad na design klinických studií může zjištění mít. Očekávání pacienta utvářené částečně jeho představami o kvalitě léčby, částečně informacemi, které o léčbě obdrží, totiž mohou zásadně zamíchat s výsledky klinických studií a ne vždy se tomu daří spolehlivě zabránit.

Negativní přístup medicíny

AM Review v souvislosti s nocebo efektem oslovila řadu lékařů napříč odbornostmi. Zajímalo nás, zda se s tímto fenoménem setkávají v dennodenní praxi, jak s ním případně pracují a zda by uvítali více informací k tématu. Odpovědi byly velmi různorodé. Zatímco někteří, například nefrolog Vladimír Tesař, uvedli, že s ním pracují velmi často, jiní tvrdili, že se s nocebo efektem setkali zřídkakdy, pokud vůbec. Některé zajímavé zkušenosti a pohledy uvádíme (viz Lékaři a nocebo efekt).

Ti, kteří se jevem v rámci své praxe zabývají, se shodli, že lékař jej může velmi ovlivnit stylem své komunikace, což ostatně vyplynulo už z příběhu uvedeného v úvodu tohoto článku.

Psycholožka Neudertová upozornila, že už samotné nastavení klasické medicíny vybízí k negativnímu přístupu ke zdraví či nemoci člověka. Tedy primárně cílí na patologii, nemoci a dysfunkce. „Lékař se od začátku svých studií učí dívat se na pacienta z ,pesimistické pozice’, kdy se zaměřuje na to, co v těle nefunguje. Nekritizuji tento přístup, v mnoha ohledech má své důležité odůvodnění a nevyvratitelnou logiku, nicméně negativně laděné informace na pacienta působí. Zda významně či minimálně, záleží na mnoha dalších faktorech: na závažnosti onemocnění a prognóze, na aktuální situaci, osobnosti pacienta a jeho důvěře v lékaře a lékařskou péči, ale i na osobnosti lékaře a stylu, jakým sděluje závažné informace,“ konstatovala psycholožka.

Pozor na návodné otázky

Radkin Honzák ve svém textu odkazuje na konkrétní výroky lékařů, které nechtěně mohou navodit nocebo efekt a na něž by si měli dát pozor. Nejistotu pacienta může vzbudit například věta: Tyhle léky by mohly pomoci, zkuste je brát pravidelně. Negativní aspekty zdůrazňuje sdělení: Jste rizikový pacient, máte velmi úzký páteřní kanál. Nežádoucí pozornost zacílí návodná otázka: Nechce se vám zvracet? Vhodné není ani neefektivní zlehčování problému: No tak to trochu krvácí…

Podle zástupce přednosty Farmakologického ústavu Masarykovy univerzity v Brně Jana Juřici by měl lékař v první řadě pacientovi vysvětlit, že četnost i závažnost nežádoucích účinků je obecně posuzována s ohledem na přínos léčby. Pokud by riziko převyšovalo benefit, léčivo bude staženo regulační autoritou z trhu.

Pokud nemocný čte příbalovou informaci, měl by být poučen, že je třeba věnovat pozornost i uváděné četnosti výskytu nežádoucích účinků. „Frekvence nežádoucích účinků není nulová ani u placebové skupiny a bylo by zajímavé přímé srovnání, které se v příbalovém letáku neuvádí. To si možná v prvním plánu neuvědomují ani někteří lékaři a farmaceuti, přestože o tom jistě vědí,“ konstatoval farmakolog Juřica.

Riziko non-adherence

Mnoho rozporuplných emocí vyvolávají některé léky, které se netěší dobré pověsti.

Například opioidy, kortikoidy nebo psychofarmaka. Také není překvapením, že k negativnímu působení nocebo efektu inklinují lidé úzkostní, neuroticky strukturovaní, s vnitřní nejistotou a labilitou, a samozřejmě nemocní s vyšší úrovní sugestibility.

Nefrolog Vladimír Tesař upozorňuje, že fenomén bývá významnější u pacientů, kteří nedůvěřují západní medicíně a dávají přednost různým alternativním postupům. „Většinou se u nich vyskytují častěji popisované nežádoucí účinky, někdy jde i o jakousi generalizovanou negativní reakci, nezřídka s cílem přesvědčit ošetřujícího lékaře, aby jim daný lék už dále nepodával. Ještě horší variantou je rozhodnutí lék způsobující skutečné nebo domnělé nežádoucí účinky neužívat a lékaře o tom neinformovat. Ten pak marně řeší, proč je daná léčba u pacienta neúčinná. Nocebo efekt tedy komplikuje léčbu, vede často k non-adherenci nebo odmítání léčby, příklonu k alternativním postupům a někdy i k zásadnímu zhoršení prognózy pacienta,“ shrnul Vladimír Tesař.

Oslovení odborníci se rovněž shodli, že se nocebo efektu věnuje méně pozornosti, než by si zasloužil. A že dokumenty typu informovaný souhlas či příbalová informace k lékům vlastně nejsou vhodným čtivem pro většinu pacientů. Rozhodně ne bez doprovodného vysvětlení lékaře či jiného odborníka. Otázka tedy je, pro koho výrobci léků, respektive poskytovatelé zdravotnické péče tyto informace vlastně chystají. Nebo jde skutečně jen o alibistický krok před zákonem, jak tvrdí psychiatr Honzák?