Od 6. do 9. března hostila dánská metropole Kodaň letošní, už 14. kongres Evropské organizace pro léčbu Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy (ECCO), stěžejní světovou odbornou akci zaměřenou na idiopatické střevní záněty (z angl. inflammatory bowel diseases, IBD).

Kongres ECCO v posledních letech pravidelně přiláká kolem 6500 účastníků z řad gastroenterologů, praktických lékařů, chirurgů, dietologů a zdravotních sester. Letos trhl rekord – zaregistrovalo se 8034 delegátů, kteří zastupovali celkem 98 národností. Z celkového počtu účastníků bylo mimo jiné 77 novinářů z nejrůznějších koutů světa a přijato bylo 988 vědeckých abstrakt.

Hlavní motto kongresu ECCO 2019 znělo „výzkum řídí klinickou péči“. Demonstrovalo přesah mezi klinickou praxí a světem vědy. „Jsme svědky zásadních průlomů a inovací díky novým lékům, které zasáhly klinickou péči o naše pacienty, a řadě nových přístupů pro jejich individuální léčbu,“ odůvodnilvolbuhesla Silvio Danese, předseda ECCO pro období 2018–2020. Jak prohlásil ve svém uvítání účastníků kongresu, „nyní výzkum více než kdy jindy musí usilovat o tu nejlepší klinickou péči, neboť problémy související s IBD, které vnímáme jako záležitost budoucnosti, se rychle přiblíží“. Jinými slovy budou aktuální, než se nadějeme. Pro dosahování vytčeného cíle zlepšit péči o pacienty s IBD ve všech možných aspektech ECCO podle jeho slov nabízí mezinárodní platformu napříč Evropou i mimo ni.

Určitou symboliku našel i v konání kongresu právě v Kodani. „Kodaň je město plné kontrastů, kde se potkává nejstarší evropská monarchie se špičkovou modernou, kde je více kol než aut a kde novátorská architektura vytváří dokonalou harmonii s fascinujícími starými budovami. Nachází se v zemi, kde se provádí významný lékařský výzkum a kde se kongres ECCO ocitáv prostředí, kde se testujínové metody a zároveň se drží dobře zavedených znalostí a tradic,“ uvedl S. Danese.

Hlavnímu heslu kongresu odpovídal i odborný program. Z velké části se soustředil na prezentaci nejlepší praxe pro pacienty s IBD a zdůrazňoval současné trendy v managementu péče o ně.

Revize osy střevo –mozek potvrdila souvislost skladby střevní mikroflóry a psychické zátěže

Pacienti s IBD se potýkají s celou řadou komorbidit. Mezi ty časté patří deprese a úzkost. Vědci si položili otázku, zda existuje spojitost mezi skladbou střevní mikrobioty pacientů s IBD a psychickou zátěží či stavy úzkosti nebo deprese, které prožívají. Odpověď přinesla revize osy střevo mozek (z angl. „gut-brain“) ve švýcarské studii, již prezentovali výzkumníci z Universitätsspital Zürich, Universitätsspital Bern a Universität Bern (F. Humbel a kol.).

„U pacientů s IBD bylo opakovaně prokázáno snížení rozmanitosti a kompoziční stability střevní mikrobioty v čase,“ upozornili Humbel a kol. „Navíc výrazné změny v mikrobiální kompozici nejsou považovány jen za klíčový patogenní faktor podporující střevní záněty, ale mohou také ovlivnit osu střevo mozek, takže nakonec ovlivňují psychickou pohodu,“ vysvětlili, proč se zaměřili na objasnění potenciální souhry mezi skladbou střevní mikroflóry a validovanými měřeními psychických výsledků u švýcarských pacientů s IBD.

Do studie zahrnuli 171 pacientů ze studie SIBDCS (Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study), u nichž byly dostupné mikrobiální vzorky a kteří se nacházeli v klinické remisi (aby byl vyloučen případný vliv aktivity onemocnění). Všichni pacienti podstoupili několik standardizovaných hodnocení úzkosti a deprese (skóre HADS), stresu (dotazník PSQ), zdravotního stavu a kvality života (dotazník SF-36) a onemocnění IBD (dotazník IBDQ). Dále u nich byla zkoumána skladba mikrobioty v bioptických vzorcích sliznice střeva, a to vysoce výkonným sekvenováním 16S rRNA.

Poznatky, které získali, byly zajímavé. Mikrobiální alfa diverzita, tedy počet druhů na daném území, byla významně nižší u pacientů s větším vnímaným stresem. Mezi skupinami pacientů s nízkou versus vysokou úrovní příznaků úzkosti či deprese nebyly zjištěny podstatné rozdíly. Naopak v beta diverzitě, tedy diverzitě mezi různými místy, se významně lišili pacienti s IBD, kteří trpěli depresí nebo úzkostí, od pacientů s IBD bez těchto psychických potíží.

Pozorovány byly například významné zvýšení počtu zástupců kmene Proteobacteria, jako je rod Desulfovibrio(p = 0,001), u pacientů, kteří trpěli souběžně ulcerózní kolitidou (UC) a depresí, a snížení počtu zástupců kmene Firmicutes, mezi něž patří čeleď Lachnospiraceae(p < 0,001), u pacientů, kteří měli Crohnovu nemoc (CN) nebo UC a zároveň depresi, nebo menší počet zástupců řádu Lactobacillalesu pacientů s CN souběžně trpících úzkostí (p < 0,001).

„U pacientů s IBD v remisi jsme našli významné změny ve skladbě mikrobiomu souvisejícího se střevní sliznicí, které měly vztah k psychické pohodě a kvalitě života nemocných,“ prohlásili Humbel a kol.

Doporučili provést další studie, které by přispěly k pochopení zmíněné asociace a zaměřily se na výzkum, zda intestinální zánět následující po mikrobiálních změnách nebo i samotné mikrobiální metabolity mohou narušit psychickou pohodu pacientů s IBD.

„Výrazné změny v mikrobiální kompozici nejsou považovány jen za klíčový patogenní faktor podporující střevní záněty, ale mohou také ovlivnit osu střevo – mozek, takže nakonec ovlivňují psychickou pohodu.“

Humbel a kol.,

Congress of ECCO 2019

Odhaleny nové interakce mezi mikrobiomem a genomem hostitele s IBD

Je známo, že etiologii a patogenezi IBD určuje celá řada genetických faktorů hostitele, stejně jako změny ve střevní mikroflóře. Vědomosti o interakci mezi těmito dvěma faktory jsou však stále omezené. Tým nizozemských a amerických vědců je přesvědčen, že pro charakterizaci těchto interakcí je nezbytné hloubkové určení genetiky hostitele a střevní mikrobioty. S touto vizí se snažil „identifikovat genetické faktory důležité pro udržení střevního mikrobiomu v kontextu IBD“. S Hu z Universitair Medisch Centrum Groningen, Nizozemí, a kol. (z téhož pracoviště a dále z Massachusetts General Hospital a z Broad Institute v Bostonu, USA) provedli sekvenování celého exomu genomu hostitele a sekvenování fragmentů celého genomu (angl. whole-genome shotgun sequencing) ze vzorků stolice 524 pacientů s IBD a 939 kontrolních osob. Testovali 170 000 variant genů kódujících proteiny a 641 mikrobiálních znaků a identifikovali 26 asociací mezi variantami genů a znaky střevního mikrobiomu. Zjistili mimo jiné, že mutace v genu pro CYP2D6 související s IBD byly spojeny se sníženou úrovní bakteriální biosyntézy vitaminu K (PWY-5838). Dále se třeba ukázalo, že gen GPR151, o němž je podle autorů známo, že chrání před obezitou a diabetem 2. typu, hraje roli ve snížení bakteriální degradace glukózy.

„Provedli jsme doposud největší genomově-mikrobiomově asociační studii, která využívá sekvenování celého exomu a metagenomické sekvenční metody. Byly zkoumány interakce specifické pro nemoc související s IBD, včetně například účinku rizikových lokusů. Tyto výsledky zdůrazňují význam genetiky hostitele při udržování homeostázy střevního mikrobiomu, která je kritická pro prevenci IBD,“ shrnuli Hu a kol.

Lze zacílit zánět při ulcerózní kolitidě inhibicí vychytávání glukózy?

Závislost na glykolýze by podle německých vědců mohla být Achillovou patou zánětlivých buněk při UC.

„Zánětlivé buňky čerpají energii ze tří zdrojů – z glykolýzy, oxidace lipidů a metabolismu aminokyselin. Při homeostáze jsou výhodným zdrojem lipidy, protože jejich oxidace je nejúčinnější, i když nejpomalejší cestou generování ATP. Aktivace, proliferace a diferenciace zánětlivých buněk, jejich migrace na místa zánětu a exprese cytokinů, růstových faktorů a chemokinů však vyžadují rychlý přísun energie, byť na úkor účinnosti, proto je při těchto procesech upřednostňována glykolýza,“ vysvětlili R. Gropp a kol. z Ludwig-Maximilians-Universität München, Německo. Dodali, že jelikož příjem glukózy buňkou je regulován signální dráhou PI3K/AKT/mTOR a transportéry vychytávání glukózy, zvolili inhibitor PI3K copanlisib k testům in vitro a inhibitor vychytávání glukózy ritonavir pro testování in vitro a in vivo. K testování ritonaviru in vivo použili NOD-SCID-gamma (NSG) myší model UC.

Ukázalo se, že frekvence aktivovaných CD4+ T-lymfocytů byla významně ovlivněna ritonavirem i copanlisibem. Z léčby ritonavirem myši profitovaly.

„Zacílení metabolických cest může otevřít nové cesty pro terapeutické zásahy. Pacienti mohou mít prospěch z léků schválených FDA, jako jsou copanlisib nebo ritonavir,“ shrnuli výsledky Gropp a kol.

Farmakoterapie UC – co je nového?

Během kongresu bylo představeno hned několik studií zaměřených na farmakoterapii UC. Níže uvádíme alespoň tři z nich.

„Slizniční hojení může posloužit jako dosažitelná a objektivní míra účinnosti léčiva ve studiích indukční léčby UC,“ konstatovali L. Peyrin-Biroulet z Hôpitaux de Brabois ve Vandœuvre-lès-Nancy, Francie, se spolupracovníky ze stejného pracoviště a dále ze Španělska, USA, Belgie, Velké Británie a Kanady. K tomuto závěru dospěli na základě dat z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze II OASIS, která hodnotila účinky etrasimodu, což je perorální selektivní modulátor sfingosin-1-fosfátového receptoru, na souboru 156 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC. Při porovnání dvou různě silných dávek etrasimodu (2 mg jednou denně versus 1 mg jednou denně) oproti placebu (randomizace do tří ramen v poměru 1 : 1 : 1) prokázal etrasimod na dávce závislé zlepšení klinické odpovědi, klinické remise a endoskopického vzhledu a snížení množství cirkulujících lymfocytů. Ve 12. týdnu bylo ve skupině, která užívala silnější dávku etrasimodu, oproti placebové skupině významně více pacientů, kteří dosáhli endoskopického zlepšení (43,2 % vs. 16,3 %; p = 0,003), histologického zlepšení (31,7 % vs. 10,2 %; p = 0,006) a histologické remise (19,5 % vs. 6,1 %; p = 0,027). Hojení sliznic bylo pozorováno u 19,5 % léčených etrasimodem 2 mg a u 4,1 % pacientů na placebu (p = 0,010). Slabší dávka etrasimodu také prokázala účinnost v porovnání s placebem, výsledky však nedosáhly statistické významnosti.

Indukční studie fáze III UNIFI zkoumala molekulární odpověď na ustekinumab při středně těžké až těžké UC, a to využitím analýzy sérových proteinů a genové exprese v bioptických vzorcích tlustého střeva. Kontrolní skupinu tvořily vzorky séra a bioptické vzorky tlustého střeva zdravých osob. K. Li z Janssen Research and Development, LLC, Spring House, USA, připomněl, že při UC jsou zvýšené hladiny cytokinů IL-12 a IL-23 a genetické asociace naznačují, že hrají u této nemoci kauzální roli. Ustekinumab jakožto monoklonální protilátka antiIL-12p40 oba zmíněné cytokiny blokuje, a proto představuje u těchto pacientů účinnou možnost léčby. Dosud nejasné však zůstávaly molekulární účinky tohoto léku u nemocných s UC. „Transkriptomické a proteinové analýzy v této podskupině pacientů s UC z indukční studie fáze III prokázaly, že jako odpověď na ustekinumab nastává suprese signálních drah IL-12 (IFNy) a Il-23 (IL-17A) a normalizace profilu genové exprese. Tyto výsledky poskytují vhled do molekulárních mechanismů účinnosti ustekinumabu,“ uvedl K. Li.

Americko-britsko-francouzská studie fáze II U-ACHIEVE doložila významné zlepšení endoskopických výsledků a slizničního hojení u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC při použití upadacitibu jako indukční terapie. Míra dosažené odpovědi na léčbu souvisela s velikostí dávky (30 nebo 45 mg QD). Studie byla (podobně jako výše jmenovaná) kontrolovaná placebem. Upadacitinib je perorální selektivní inhibitor Janusovy kinázy 1. Studijní soubor tvořilo 250 nemocných s neadekvátní odpovědí, ztrátou odpovědi nebo netolerancí vůči kortikoidům, imunosupresivům čibiologické léčbě.

Role adalimumabu při zlepšování klinické remise bez užívání kortikoidů při CN u dětí

Proaktivní podávání adalimumabu u pediatrických pacientů s CN zlepšuje klinickou remisi bez nutnosti užívat kortikoidy. Dokládá to izraelská multicentrická nezaslepená randomizovaná, kontrolovaná studie PAILOT.

Děti ve věku 6–18 let s luminální CN, které dosud neužívaly biologickou léčbu a po čtyřech týdnech odpovídaly na indukční léčbu adalimumabem, byly náhodně rozděleny do skupiny s proaktivním, nebo reaktivním přístupem. V proaktivně léčené skupině byly minimální koncentrace měřeny ve 4. a 8. týdnu a pak každých osm týdnů až do 72. týdne a dávka (pokud byla nižší než 40 mg) nebo intervaly podávání byly upraveny tak, aby byly udrženy koncentrace vyšší než 5 μg/ml. Při reaktivním přístupu byli lékaři informováni o nejnižších hladinách pouze v případech, kdy je to klinicky indikováno (na základě symptomů nebo zvýšeného CRP či fekálního kalprotektinu), a dávky/intervaly byly upravovány na základě hladin. Primárním cílovým parametrem byla trvalá klinická remise bez užívání kortikosteroidů od 8. do 72. týdne (definovaná jako index aktivity dětské pediatrické Crohnovy choroby, PCDAI < 10).

Randomizováno bylo 80 pacientů (z toho 54 chlapců, průměrný věk 14,1 ± 2,6 roku), do proaktivní skupiny 39, do reaktivní skupiny 41. Výchozí proměnné byly mezi skupinami podobné. Primárního cílového ukazatele bylo dosaženo u 34 (87 %) dětí ve skupině s proaktivním přístupem a u 21 (49 %) ve skupině s reaktivním přístupem (p < 0,001). V 72. týdnu byla zaznamenána prostá klinická remise na adalimumabu u 32 (82 %) dětí v proaktivní a u 19 (46 %) v reaktivní skupině (p < 0,001). Fekální kalprotektin se snižoval signifikantně více v proaktivní skupině. V proaktivní skupině také více pacientů podstoupilo úpravy dávky nebo intervalu (32, tj. 82 %, vs. 18, tj. 44 %, p < 0,001). Proaktivní přístup se tedy ukázal vhodnější než reaktivní.