Evolokumab významně snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod

Na výsledky velké studie FOURIER s vůbec prvním zástupcem nové skupiny hypolipi-demik, inhibitorů PCSK9, napjatě čekali snad všichni účastníci kongresu ACC ve Wa-shingtonu – stovky z nich zaplnily hlavní přednáškový sál v pátek 17. března už po sed-mé hodině ranní, další stovky posluchačů stály před sálem nebo obklopily obrazovky při-chystané v přilehlých prostorách, záznam se přenášel také do rozlehlého presscentra určeného novinářům z celého světa. Výsledky studie představil hlavní investigátor Dr. Marc S. Sabatine z Brigham and Women's Hospital a Harvard Medical School, Boston, USA, a to hned po ranním slavnostním zahájení kongresu. Díky únorovým předběžným zprávám společnosti Amgen, která je výrobcem evolokumabu (Repatha), už všichni věděli, že studie dosáhla primárního i sekundárního cíle, nebylo však ani zdaleka zřej-mé, o jak velká čísla půjde. Napětí v sále se dalo krájet, protože očekávání byla velká, možná až nerealisticky.

Tak velké snížení hodnot LDL cholesterolu tu ještě nebylo
Dlouho očekávané výsledky lze shrnout tak, že studie FOURIER, zaměřená na kardi-ovaskulární výsledky při léčbě evolokumabem a zahrnující 27 564 pacientů, vůbec poprvé prokázala, že maximální snížení koncentrací LDL cholesterolu nad rámec hodnot, kterých je možné dosáhnout nejlepší dostupnou terapií, vede k dalšímu snižování závaž-ných kardiovaskulárních příhod včetně infarktů myokardu (IM), cévních mozkových pří-hod (CMP) a koronárních revaskularizací. Jinými slovy, opět se prokázalo, jako naposle-dy ve studii IMPROVE-IT s ezetimibem, že „čím níže, tím lépe“.
Pacienti zahrnutí do studie měli v osobní anamnéze IM, CMP nebo ischemickou chorobu dolních končetin a měli nasazenu optimální hypolipidemickou léčbu statiny. Přesto větši-na z nich nedosahovala cílových hodnot LDL cholesterolu – medián činil 2,4 mmol/l. Bě-hem přibližně dvouleté terapie evolokumabem (medián 2,2 roku) se podařilo koncentra-ce LDL cholesterolu snížit velice významně, o 59 %, takže medián hodnot činil 0,78 mmol/l. Po 48 týdnech terapie byly koncentrace LDL cholesterolu sníženy na minimálně 0,6 mmol/l u 42 % pacientů léčených evolokumabem ve srovnání s < 0,1 % pacientů lé-čených placebem (p < 0,001). Léčba evolokumabem měla navíc příznivé účinky i na dal-ší aterogenní složky lipidového spektra.
Studie byla statisticky uzpůsobena pro zhodnocení složeného cíle MACE (velké kardi-ovaskulární příhody, Major Adverse Cardiovascular Event), který zahrnoval první infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (klíčový sekundární cíl). Ukázalo se, že přidání evolokumabu k optimální statinové léčbě vede ke statisticky významnému 20% snížení (p < 0,001) rizika těchto příhod.
Výrazný přínos léčby byl sledován od šestého měsíce terapie a stále rostl s délkou trvání studie. Ve skutečnosti rozsah snížení rizika složeného cíle MACE rostl v průběhu času, od 16 % v prvním roce sledování až po 25 % po prvním roce sledování.
Studie také prokázala statisticky významné 15% snížení (p < 0,001) rizika rozšířeného primárního složeného cíle MACE sestávajícího z hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, koronární revaskularizace, IM, CMP nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
U pacientů léčených evolokumabem došlo ke snížení rizika IM (o 27 %, p < 0,001), CMP (o 21 %, p = 0,01) a koronární revaskularizace (o 22 %, p < 0,001).
V souladu s nejnovějšími klinickými studiemi zaměřenými na intenzivnější snižování koncentrací LDL cholesterolu (např. Cannon CP et al. N Engl J Med 2015 nebo The Cho-lesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2010) nebyl zjištěn účinek na kardi-ovaskulární mortalitu, stejně jako na hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Prezi-dent ACC Dr. Richard Chazal v jednom z komentářů dodal, že ze statinových studií je velmi dobře dokumentováno, že trvá relativně dlouho, než se intenzivní snižování LDL cholesterolu transformuje do klinického benefitu.
Analýza ukázala, že snížení relativního rizika fatálního a nefatálního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody činilo 19 % v prvním roce léčby (p = 0,003) a 33 % po prv-ním roce léčby (p < 0,00001).
Studie FOURIER má dvě hlavní limitace, a to relativně krátkou dobu sledování a to, že zahrnula jen pacienty se známým KV onemocněním. Další studie s inihibitory PCSK9 by se tak měly zaměřit i na další skupiny nemocných s vysokým KV rizikem, například diabe-tiky bez KV choroby.

Bezpečnost, ostře sledovaný ukazatel
Ve studii s téměř 60 000 pacientoroky sledování nebyla pozorována žádná nová rizika související s bezpečností léčby, a to ani u pacientů, kteří dosáhli velmi nízkých koncen-trací LDL cholesterolu. V celkovém výskytu nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby nebyly zjištěny významné roz-díly mezi oběma studijními skupinami. Srovnatelný byl i výskyt nově vzniklého diabetu (8,1 % evolokumab, 7,7 % placebo), svalových nežádoucích účinků (5 % evolokumab, 4,8 % placebo), katarakty (1,7 % evolokumab, 1,8 % placebo), neurokognitivních nežá-doucích účinků (1,6 % evolokumab, 1,5 % placebo) a alergických reakcí (3,1 % evolo-kumab, 2,9 % placebo). Lokální reakce v místě vpichu byly častější ve skupině léčené evolokumabem (2,1 % evolokumab, 1,6 % placebo). Ve skupině léčené evolokumabem byly v průběhu studie nově detekovány vázané protilátky u 43 pacientů (0,3 %) a neutra-lizující protilátky u žádného z pacientů.
Protože potenciální nežádoucí účinky je třeba sledovat dlouhodobě, studie bude pokra-čovat otevřenou fází, která by měla zahrnout cca 6000 pacientů studie FOURIER.

Podstudie EBBINGHAUS: evolokumab nezhoršuje kognitivní funkce
Výsledky studie zaměřené na hodnocení kognitivních funkcí u cca 2000 pacientů léče-ných evolokumabem ve studii FOURIER byly ve Washingtonu představeny hned druhý den. Mezi aktivně léčenou skupinou a skupinou na placebu nebyly po 19 měsících léčby zjištěny signifikantní rozdíly v testech hodnotících stav paměti a dalších kognitivních funk-cí. Analýzy také ukázaly, že kognitivní fukce nebyly ovlivněny výší hodnot LDL choleste-rolu, a to ani u jedinců, kteří na konci studie dosáhli koncentrací pod 0,6 mmol/l, což je, jak uvedl Dr. Robert P. Giugliano z Brigham and Women's Hospital v Bostonu, velice dů-ležitá informace pro klinickou praxi. Studie EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects) je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná non-inferioritní studie, v níž byly hodnoceny kognitivní funkce, a to na začátku sledování a poté v určených časových bo-dech. Primárním výsledkem byl tzv. Spatial Working Memory strategy index hodnotící exekutivní funkce, zatímco sekundární výsledky (fungování paměti, pracovní paměť, ry-chlost psychomotorických funkcí) byly posuzovány pomocí programu CANTAB.

Řekli o studii FOURIER

„Vůbec poprvé jsme svědky toho, že snižování LDL cholesterolu pomocí inhibice enzymu PCSK9 vede ke klinicky významnému kardiovaskulárnímu benefitu, kterého bylo dosa-ženo snížením hodnot LDL cholesterolu na medián 0,7 mmol/l. Jde o mnohem nižší hod-noty, než jsou ty doporučené. Snížení rizika pak rostlo s dobou, po kterou byli pacienti léčeni. Tento poznatek poukazuje na potřebu dlouhodobého a opravdu razantního sni-žování LDL cholesterolu v krvi u pacientů s již prodělaným kardiovaskulárním onemoc-něním.“

prof. dr. Marc S. Sabatine z Brigham and Women's Hospital v Bostonu a Harvard Medical School v Bostonu

„Jde o převratnou změnu pro pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Navzdory optimálně vedené moderní léčbě měli tito nemocní stále značné riziko další srdeční pří-hody. Je pozoruhodné, jak velký vliv na snížení rizika srdeční příhody měla léčba evolo-kumabem, přestože trvala jen přibližně dva roky. Absolutní přínos léčby evolokumabem bude ještě vyšší než ten, který jsme pozorovali v klinické studii, protože výskyt kardi-ovaskulárních příhod v klinické praxi bývá dvakrát až třikrát častější než ten, který lze ty-picky zaznamenat v důsledně kontrolovaných studiích.“

Dr. Sean E. Harper, executive vice president of research and development, Amgen

„Největší dojem na mě udělaly křivky, které se rozcházely v průběhu času. Zdá se tedy, že výsledky léčby v budoucnu budou ještě lepší, než jsou teď, po dvou letech.“

Dr. Valentin Fuster, šéfredaktor Journal of the American College of Cardiology

„Jednoduše řečeno, jsem spokojen. Výsledky naplnily očekávání, pokles rizika primární-ho sledovaného cíle na úrovni 16 % v prvním roce studie se zvýšil až na 25 % v dalším roce sledování, což je rozhodně velmi dobrý výsledek. Zejména si musíme připomenout, že pacienti měli uspokojivě nastavenou hypolipidemickou léčbu už při zahájení studie – 69 % z nich užívalo vysoce intenzivní terapii statinem – a to jenom podtrhuje význam po-zitivního výsledku. Výsledky studie, ve které evolocumab vedl ke snížení hodnot LDL cholesterolu o dalších téměř 60 % a dovedl pacienty v aktivně léčené větvi studie k průměrné LDL cholesterolemii 0,78 mmol/l, opět potvrzují princip, že čím nižší LDL cho-lesterol, tím lépe. Vzhledem k velmi cílenému mechanismu účinku evolocumabu si navíc nemusíme klást otázky, nakolik je pozorovaný efekt způsobený ovlivněním lipidového metabolismu a jaký je případný podíl pleiotropních účinků – můžeme si být jisti, že nosi-telem příznivého dopadu terapie je právě snížení koncentrací aterogenních lipoproteinů. A ještě jeden komentář: výsledky FOURIER jsou pro Česko velmi relevantní – vždyť jen v naší zemi bylo zařazeno 2221 pacientů, což je 8 % celkové populace ve studii. Za tuto stopu v další mimořádně důležité kapitole výzkumu možností ovlivnění kardiovaskulární prognózy pacientů si všichni čeští investigátoři zaslouží velký dík.
A zda budou mít výsledky této studie nějaký dopad na stále neuzavřený proces stanove-ní úhrad inhibitorů PCSK9 v České republice? Chtěl bych věřit, že ano. Vždyť velmi dob-ře naplánovaný výzkumný program testující monoklonální protilátky proti PCSK9 vedl k rychlé kumulaci údajů umožňujících jejich schválení pro klinickou praxi evropskými lé-kovými autoritami již před několika lety. Nakonec se těmto lékům ve studii FOURIER do-stalo i nejsilnějšího důkazu – snížení hodnot LDL cholesterolu navozené PCSK9 inhibicí naprosto podle očekávání snižuje riziko aterotrombotických cévních příhod. Z odborného pohledu už tedy neschází nic, co by bylo třeba pro rozhodnutí o zavedení těchto léčiv do klinické praxe. Ba naopak, řada léčiv byla do systému úhrad zařazena, aniž by takovou úroveň dokladů o své účinnosti a bezpečnosti měla. Navíc jsou pacienti, pro které nové léky nutně potřebujeme, a proto doufám, že běžící jednání se zrychlí a zdravotní pojiš-ťovny proces stanovení úhrad co nejrychleji uzavřou. Součinnost odborných společností jsme opakovaně nabízeli a jsme stále připraveni udělat maximum pro to, abychom my i naši pacienti mohli benefit nové léčby využít.“

doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda České společnosti pro aterosklerózu

„FOURIER je vůbec první ukončená mortalitní studie s inhibitory PCSK9. Měla končit až v roce 2018, ale překvapivě byla ukončena předčasně, a to pro pozitivní výsledky v aktivně léčené skupině pacientů. Bohužel nevím, jaký budou mít výsledky studie FOURIER do-pad na stanovení úhrad pro inhibitory PCSK9 v Česku, a ani o současné situaci nemám aktuální informace. Pevně ale věřím, že se vše pohne k lepšímu, tedy k zabezpečení úhrady a k prospěchu našich pacientů.“

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., přednosta Interní kardioangiologické kliniky FN Brno

Sledujte www.congress-live.eu – najdete zde navíc exkluzivní komentáře ke studii FOURIER a EBBINGHAUS od prof. MUDr. Radka Pudila, Ph.D., prof. MUDr. Miroslava Součka, CSc., nebo MUDr. Lukáše Zlatohlávka, Ph.D.