Řada otázek – a naštěstí pro nemocné i poměrně dost odpovědí. To byl v kostce obsah satelitního sympozia pořádaného společností Novartis 14. června v průběhu kongresu Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) v Amsterdamu.

Od psoriázy k PsA

„Mnohému o PsA – a o revmatologických onemocněních obecně – jsme se naučili od lupénky,“ konstatoval v úvodu prof. Georg Schett z Friedrich-Alexander Universität Erlagen-Norimberk, SRN. Připomněl tak fenomén nesoucí jméno po svém objeviteli Heinrichu Köbnerovi (1838–1904) – aberantní kožní odpověď a vznik nových ložisek rozsevu kožního onemocnění vlivem fyzikálního, mechanického či chemického dráždění. I proto se lupénka preferenčně vyvíjí na místech exponovaných těmto podnětům –v oblasti ušních boltců, anu, pupku či lokte.

Také v muskuloskeletální oblasti vznikají vlivem mechanického dráždění mikrozáněty, pro jejichž přirozený průběh je charakteristická rychlá aktivace buněk imunitního systému následovaná pozvolným ústupem zánětu a hojením. V určitých případech, které nejsou zatím dokonale prozkoumány a na nichž se nepochybně podílejí mj. genetické dispozice i faktory prostředí, však místo hojení dochází k chronizaci zánětu.

„Mechanický stres je i spojnicí mezi psoriázou a psoriatickou artritidou. V Ederově publikaci z r. 2011 byl identifikován jako nejvýznamnější ze všech environmentálních vlivů determinujících u psoriatiků rozvoj PsA. Pacienti s lupénkou, kteří v zaměstnání manipulovali s těžkými břemeny, měli podle Edera 2,92násobně vyšší riziko rozvoje PsA,“ uvedl prof. Schett. Tento stav, kdy po traumatu přetrvává nehojící se otok, resp. artritida, bývá označován jako tzv. hluboký Köbnerův fenomén.

Enteze jako spojky mezi kůží a klouby

První muskuloskeletální patologií u psoriatiků je postižení úponů – entezitida. Teprve později přechází zánět na klouby. „Právě primární rozvoj entezitidy –  se sekundárním postižením synovií nebo bez něj – odlišuje PsA a spondylartritidy (SpA) obecně od revmatoidní artritidy, u níž je naopak synovitida primární,“ konstatoval prof. Schett a připomněl výsledky studie (Zabotti, 2016), ve které se mezi nemocnými s časnou RA a časnou PsA významně lišily dopplerovskou ultrasonografií prokázané nálezy synovitidy (91 vs. 59 %), entezitidy (0 vs. 22 %) a peritendinitidy (2,5 vs. 54 %).

Předzvěstí vzniku entezitidy je podle prof. Schetta postižení nehtů, resp. distálních interfalangeálních kloubů, protože nehet je svým lůžkem spojen s epidermis a anatomicky i funkčně je integrován do distální falangeální kosti. Proto prakticky všichni pacienti s PsA a postižením nehtů mají přítomnu osteitidu distálního falangu a cca 60 % z nich vykazuje artritidu distálních interfalangeálních kloubů.

„Entezitidy mají velmi podobnou zánětlivou dráhu jako autoimunitní onemocnění kůže – a tato dráha je velmi senzitivní k interleukinu IL-17,“ předznamenal prof. Schett jeden z rozhodujících cílů, na které je nutno zaměřit léčbu. V popisu vzniku a rozvoje zánětu při entezitidě zdůraznil čtyři fáze:

* Aktivace imunitní odpovědi – v reakci na spouštěč (mechanické dráždění, infekci aj.)  je vyvolána produkce interleukinu IL-23, který aktivuje přirozené lymfoidní buňky ILC3 a lymfocyty Tγδ, a prostaglandinu E2, který nastartuje vazodilataci.

* Přirozená imunitní odpověď – ILC3 a lymfocyty Tγδ produkují IL-22, TNF-α a také IL-17A stimulující růst neutrofilních granulocytů v kostní dřeni provázený osteitidou.

* Zánět entezí – IL-17A stimuluje expresi prozánětlivých a prochemotaktických cytokinů, s jejichž pomocí migrují aktivované T buňky a neutrofily dilatovanými cévami do místa spojení kosti s úponem, kde vzniká zánětlivá léze.

* Abnormální remodelace kosti v místě zánětu – podílí se na ní  mezenchymální proliferace, diferenciace osteoblastů a hypertrofie chondrocytů.

O tom, že inhibice interleukinu IL-17A je účinná v léčbě entezitid u nemocných s PsA, podaly důkaz analýzy studií FUTURE (pro více podrobností viz dále pozn. red.) se sekukinumabem, první monoklonální protilátkou proti IL-17A schválenou pro klinické použití.

 

Posviťme si na zánět dříve, než se projeví

Prof. Schett ovšem upozornil i na studii IVEPSA (Kampylafka et al.), jejíž data byla recentně prezentována v průběhu letošního kongresu EULAR. Podle nich jsou k blokádě IL-17A senzitivní již preklinická ložiska zánětu. U pacientů s pre-PsA definovanou jako psoriáza plus artralgie a subklinický zánět/kloubní poškození na zobrazovacích metodách, kterým byl podáván sekukinumab, bylo zaznamenáno zlepšení v hodnocení bolesti na škále VAS, v počtu bolestivých kloubů i v celkovém skóre PsAMRIS (psoriatic arthritis magnetic resonance imaging score).

Využití zobrazovacích metod, konkrétně ultrazvukového screeningu, by tedy podle prof. Schetta mezi pacienty s psoriázou pomohlo odhalit ty se subklinickou entezitidou, kteří jsou v riziku rozvoje PsA.

Na roli zobrazovacích metod v novém konceptu spondylartritid podle aktuálních doporučení EULAR upozornil i prof. Philip Conaghan, PhD., ředitel Leeds Institute of Rhumatic & Musculoskeletal Disease, Velká Británie. Píše se v něm mj., že při podezření na periferní SpA by mělo být využito vyšetření ultrazvukem nebo magnetickou rezonancí pro indikaci periferních enteritid, a tím i pro stanovení diagnózy SpA. „Moderními zobrazovacími metodami bylo prokázáno, že subklinické onemocnění je velmi časté a že zánět entezí předchází zánětlivému postižení kloubů a následně jejich strukturálnímu poškození,“ konstatoval prof. Conaghan. Komplexní hodnocení se zapojením zobrazovacích metod má podle něj dopad jak na diagnózu, tak na monitoring onemocnění a hodnocení dosažení remise/nízké aktivity onemocnění.

Doporučení GRAPPA: inhibice IL-17A má splněno

Americká Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) definovala tři hlavní cíle léčby PsA, resp. spondylartritid. Dr. Philip J. Mease z University of Washington, USA, se ve své přednášce věnoval zevrubné revizi důkazů z rozsáhlého klinického studijního programu FUTURE, SCULPTURE, TRANSFIGURE a MEASURE o tom, jak těchto cílů pomáhá dosáhnout inhibitor IL-17A sekukinumab.

I. cíl GRAPPA: Dosažení nejnižší možné úrovně aktivity onemocnění ve všech doménách

Dr. Mease připomněl, že hlavními cíli léčby spondylartritid podle aktualizovaných doporučení GRAPPA z r. 2017 má být klinická remise/nízká aktivita onemocnění muskuloskeletální složky (artritidy, daktylitidy, entezitidy, axiálního onemocnění) při současném zohlednění významu extraartikulárních manifestací.

Pro hodnocení aktivity onemocnění u PsA je vyvinuto hned několik kompozitních skórovacích systémů. V následujícím přehledu Dr. Mease figurují DAPSA (disease activity index for psoriatic arthritis; zahrnuje počty bolestivých a oteklých kloubů, pacientovo globální hodnocení stavu, hodnocení na škále bolesti VAS a laboratorní hodnotu CRP), dále MDA/VLDA (minimal disease activity/very low disease aktivity; základní komponenty jako výše, nezapočítává se však CRP, zato se navíc hodnotí PASI nebo BSA, kvalita života podle HAQ a počet citlivých entezí) a také PASDAS (psoriatic arthritis disease activity score; zahrnuje počty bolestivých a oteklých kloubů, entezitidu, daktylitidu, globální hodnocení stavu pacientem i lékařem, kvalitu života podle standardizovaného dotazníku SF-36 a laboratorní hodnotu CRP).

Jak zdůraznil Dr. Mease, pacienti s PsA léčení sekukinumabem dosahují ve vyšší míře DAPSA a MDA oproti pacientům na placebu a účinek v čase přetrvává.

FUTURE 2

* Remise podle DAPSA-REM v 16. týdnu 14 % (sekukinumab 300 mg), resp. 10 % (sekukinumab 150 mg) oproti 5 % pacientů (placebo). V extenzi studie ve 104. týdnu 29 % (300 mg), resp. 17 % (150 mg).

* Remise podle VLDA v 16. týdnu 8 % (300 mg), resp. 6 % (150 mg) oproti 2 % (placebo). V extenzi ve 104. týdnu 20 % (300 mg), resp. 11 % (150 mg).

* Velmi nízká aktivita onemocnění podle DAPSA-REM + LDA v 16. týdnu 42 % (300 mg), resp. 44 % (150 mg) oproti 18 % (placebo). V extenzi ve 104. týdnu 66 % (300 mg), resp. 53 % (150 mg).

* Remise podle MDA v 16. týdnu 28 % (300 mg), resp. 23 % (150 mg) oproti 10 % (placebo). V extenzi ve 104. týdnu 41 % (300 mg), resp. 28 % (150 mg).

** Důležitým zjištěním bylo, že minimální aktivity onemocnění podle MDA dosáhla více než polovina pacientů dosud neléčených inhibitory TNF-α – v 16. týdnu 38,8 % (300 mg), resp. 31,7% (150 mg) oproti 13,3 % (placebo). V extenzi ve 104. týdnu 53,4 % (300 mg), resp. 40,7 % (150 mg).

** Pro ty, kdo dosáhli remise podle DAPSA, platilo i setrvalé zlepšení hodnocení kvality života podle HAQ-DI i SF-36.

** S léčbou sekukinumabem bylo vyšší i dosažení remise a nízké aktivity onemocnění podle PASDAS, a to rovněž setrvale v průběhu dvou let.

Co brzdí nemocné s PsA?


Dr. Laura Coatesová z University of Oxford, Velká Británie, provedla inventuru stávajících problémů, které limitují péči o pacienty s PsA

Problém: nízké povědomí o PsA

Podle výsledků studie UK HQIP Audit se pacienti s PsA ve Velké Británii dostaví k praktickému lékaři v průměru 8,9 týdne od prvních symptomů a až po dalších 5,4 týdne jsou odesláni ke specialistovi (pro srovnání: u revmatoidní artritidy se jedná o 6,6 týdne, resp. čtyři týdny).

Řešení: širší edukace o PsA mezi veřejností, pacienty, dermatology i praktickými lékaři.

Problém: zpoždění diagnózy

Od odeslání pacienta s PsA ke specialistovi do stanovení diagnózy uplyne ve Velké Británii v průměru dalších 12,1 týdne (pro srovnání: u RA 9,7 týdne).

Přitom zpoždění diagnózy o šest měsíců a více zvyšuje riziko erozí 4,6násobně, mutilující artritidy 10,6násobně, funkční disability 2,2násobně, deformace kloubů 2,3násobně a sakroiliitidy 2,3násobně. Naopak o 60 % snižuje pravděpodobnost dosažení remise bez nutnosti užívání léků.

Řešení: zavedení screeningových strategií pro detekci časného onemocnění.

Problém: množství hodnocených domén a způsobů léčby

PsA je komplexním fenotypem onemocnění, jehož aktivita se projevuje periferní artritidou, postižením kůže a nehtů, entezitidou, daktylitidou či axiálním onemocněním. Pro každou doménu existují různá doporučení léčby.

Řešení: multidisciplinární spolupráce, neomezovat se výlučně na hodnocení kloubů.

Problém: optimální iniciální terapie není známa

Existují důkazy o tom, že léky modifikující chorobu (DMARDs) příznivě ovlivňují PsA, často ve více parametrech – methotrexát (PsARC, ACR20, DAS28), leflunomid (PsARC, ACR20, PASI75) i sulfasalazin (PsARC). Podle výsledků UK HQIP Audit ale existují markantní rozdíly v zahajovací terapii PsA oproti RA – nemocní s PsA častěji nezačínají léčbu žádným z DMARDs nebo jsou ve vyšší míře odkázáni jen na jeden.

Z pacientů s mírnou aktivitou onemocnění:

* 25,8 % (PsA) vs. 15,4 % (RA) neužívalo na začátku žádný DMARD,

* 70,6 % vs. 49,4 % užívalo jeden DMARD,

* 3,6 % vs. 20,8 % užívalo dva DMARDs a

* 0,2 % vs. 1,3 % užívalo tři DMARDs.

Z pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:

* 13,5 % (PsA) vs. 11,5 % (RA) neužívalo na začátku žádný DMARD,

* 78,8 % vs. 41,6 % užívalo jeden DMARD,

* 6,8 % vs. 43,6 % užívalo dva DMARDs a

* 1 % vs. 3,6 % užívalo tři DMARDs.

Důsledkem je nižší míra zlepšení skóre DAS28 i skóre zánětu IAID po třech měsících oproti výchozím hodnotám u pacientů s PsA v porovnání s těmi s RA, která byla v UK HQIP Audit rovněž potvrzena.

Řešení: potřeba dalších klinických studií s DMARDs a jejich kombinacemi u nemocných s PsA.

Problém: důsledné uplatnění principu T2T

Řešení: integrace nemocných do center pro PsA, aplikace doporučení GRAPPA (viz předchozí článek).

Problém: refrakterní onemocnění

Řešení: studium dalších možností optimalizace léčby, personalizace terapie s identifikací nejvhodnějších individuálních cílů.

Problém: symptomy přetrvávající navzdory kontrole onemocnění

Řešení: lepší komunikace lékaře s pacientem, multidisciplinární přístup k mírnění bolesti a únavy.

Doména: periferní artritida

Sekukinumab (300 mg nebo 150 mg čtyři týdny po sobě a poté jednou měsíčně jako udržovací dávka) prokázal časný a setrvalý účinek na mírnění aktivity onemocnění, a tím i schopnost předcházet strukturálnímu poškození – bez ohledu na to, zda byli pacienti již předtím léčeni inhibitory TNF-α, nebo nikoli.

FUTURE 2

* Odpověď po dvou letech ACR20 69,4 % (300 mg), resp. 64,4 % (150 mg) pacientů a ACR50 50,6 %, resp. 36 % pacientů.

FUTURE 5

* V celé léčené populaci odpověď ACR20 v 16. týdnu/primární cíl 62,6 % (300 mg), resp. 55,5 % (150 mg), resp. 59,5 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 27,4 % (placebo). Po 24 týdnech 63,5 %, resp. 53,2 %, resp. 53,2 % vs. 23,5 %.

* Odpověď ACR50 v celé léčené populaci v 16. týdnu 39,6 % (300 mg), resp. 35,9 % (150 mg), resp. 32 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 8,1 % (placebo). Po 24 týdnech 43,7 %, resp. 39,1 %, resp. 36 % vs. 8,7 %.

** Odpověď ACR50 u pacientů dosud neléčených antiTNF-α v 16. týdnu/primární cíl 40,9 % (300 mg), resp. 38,7 % (150 mg), resp. 36,1 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 8,5 % (placebo). Po 24 týdnech 47,4 %, resp. 44,5 %, resp. 41,1 % vs. 8,5 %.

** Odpověď ACR50 u pacientů již léčených antiTNF-α v 16. týdnu/primární cíl 36,8 % (300 mg), resp. 29,2 % (150 mg), resp. 21,9 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 7,1 % (placebo). Po 24 týdnech 35,3 %, resp. 26,2 %, resp. 23,4 % vs. 9,2 %.

** Navíc 80 % (150 mg) až 88 % (300 mg) pacientů léčených sekukinumabem bylo ve 24. týdnu bez rentgenové progrese.

 

Doména: kůže

Sekukinumab významně redukoval symptomy psoriázy v celé léčené populaci nemocných s PsA. V léčbě lupénky navíc již prokázal dlouhodobě setrvalý účinek.

FUTURE 5

* Míra dosažení odpovědi PASI 75 v 16. týdnu/primární cíl 70 % (300 mg), resp. 60 % (150 mg), resp. 58,1 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 12,3 % (placebo). Po 24 týdnech 70,9 %, resp. 64 %, resp. 57,3 % vs. 17,9 %.

* Míra dosažení odpovědi PASI 90 v 16. týdnu/primární cíl 53,6 % (300 mg), resp. 36,8 % (150 mg), resp. 31,6 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 9,3 % (placebo). Po 24 týdnech 54,5 %, resp. 40,8 %, resp. 36,8 % vs. 11,7 %.

SCULPTURE

* Po pěti letech léčby pacientů s lupénkou míra dosažení odpovědi PASI 75 88,5 %, PASI 90 66,4 % a PASI 100 41 %.

 

Doména: postižení nehtů

Sekukinumab dosáhl u nemocných s psoriázou viditelného zlepšení nehtové psoriázy.

TRANSFIGURE

* Zlepšení NAPSI oproti výchozímu stavu v 16. týdnu o 45,3 % (300 mg), resp. 37,9 % (150 mg) vs. 10,8 % (placebo). Po 32 týdnech o 63,2 % (300 mg), resp. 52,6 % (150 mg).

** Účinek přetrvával i po 2,5 roku – zlepšení NAPSI oproti výchozímu stavu o 73,3 % (300 mg), resp. 63,6 % (150 mg).

Doména: entezitida a daktylitida

Signifikantní podíl pacientů léčených secukinumabem dosahuje kompletního vyřešení entezitidy a daktylitidy a jejich počet se v čase konstantně zvyšuje.

FUTURE 1

* Entezitida: ve 24. týdnu 46 % (150 mg) oproti 12,8 % (placebo). Dále sekukinumab 150 mg v 52. týdnu 74,8 %, ve 104. týdnu 74,5 % a v 156. týdnu 76,7 %.

* Daktylitida: ve 24. týdnu 48,1 % (150 mg) vs. 15,5 % (placebo). Dále sekukinumab 150 mg v 52. týdnu 82 %, ve 104. týdnu 86,5 % a v 156. týdnu 88,1 %.

FUTURE 5

* Entezitida: v 16. týdnu/primární cíl 58,7 % (300 mg), resp. 54,5 % (150 mg), resp. 41,9 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 33,4 % (placebo). Po 24 týdnech 61,4 %, resp. 54,6 %, resp. 47,3 % vs. 34,4 %.

* Daktylitida: v 16. týdnu/primární cíl 65,9 % (300 mg), resp. 57,5 % (150 mg), resp. 56,3 % (150 mg bez udržovací dávky) oproti 32,3 % (placebo). Po 24 týdnech 63,7 %, resp. 63,4 %, resp. 61,2 % vs. 33,9 %.

Doména: axiální onemocnění

Sekukinumab prokázal signifikantní a setrvalé zlepšení v průběhu čtyř let v celé léčené populaci pacientů s ankylozující spondylitidou.

MEASURE 2

* Míra dosažení ASAS 20 v 16. týdnu 61 % (150 mg) vs. 29 % (placebo). Dále sekukinumab 150 mg v 52. týdnu 74 % a ve 206. týdnu 73 %.

* Míra dosažení ASAS 40 v 16. týdnu 36 % (150 mg) vs. 11 % (placebo). Dále sekukinumab 150 mg v 52. týdnu 57 % a ve 206. týdnu 61 %.

Účinnost a bezpečnost sekukinumabu v léčbě axiální SpA je předmětem probíhající studie MAXIMISE.

II. cíl GRAPPA: Optimalizace funkčního stavu, zlepšení kvality života a well-being

Sekukinumab zlepšil fyzické fungování a kvalitu života v celé léčené populaci v průběhu dvou let. Ve stejném časovém horizontu přinesl i rychlou a setrvalou úlevu od bolesti a únavy.

FUTURE 2

* Zlepšení kvality života hodnocené podle HAQ-DI oproti výchozí hodnotě v 16. týdnu o 0,56 (300 mg), resp. 0,48 (150 mg) oproti 0,31 (placebo). V extenzi ve 104. týdnu o 0,58 (300 mg), resp. 0,48 (150 mg).

* Zlepšení funkčního stavu hodnocené podle SF-36 PCS oproti výchozí hodnotě v 16. týdnu o 7,25 (300 mg), resp. 6,39 (150 mg) oproti 1,95 (placebo). V extenzi ve 104. týdnu o 6,78 (300 mg), resp. 5,04 (150 mg).

* Zmírnění bolestí hodnocené na vizuální škále VAS oproti výchozí hodnotě v 16. týdnu o 23,9 (300 mg), resp. 23,1 (150 mg) oproti 8,4 (placebo). V extenzi ve 104. týdnu o 26,1 (300 mg), resp. 25,9 (150 mg).

* Snížení únavy hodnocené podle FACIT-F oproti výchozí hodnotě v 16. týdnu o 5,89 (300 mg), resp. 7,4  (150 mg) oproti 1,86 (placebo). V extenzi ve 104. týdnu o 7,29 (300 mg), resp. 7,02 (150 mg).

Na řadě je přímé srovnání secukinumabu s adalimumabem napříč více doménami u aktivní PsA v probíhající head-to-head studii EXCEED.

 

III. cíl GRAPPA: Zabránění komplikacím (nebo jejich minimalizace) v důsledku aktivity nedostatečně léčeného onemocnění i v důsledku léčby

Dr. Mease zdůraznil, že sekukinumab prokázal setrvale bezpečný profil během pěti let sledování léčby pacientů se středně těžkou či těžkou plakovou psoriázou a také s PsA. V žádné z výše uvedených studií nebyla identifikována žádná nová zdravotní rizika, zejména ve smyslu imunogenicity.