Odpovědi nejen na dvě výše uvedené otázky se dozvěděli účastníci 62. výročního sjezdu českých a slovenských revmatologů v Praze, kteří navštívili satelitní sympozium společnosti Novartis.

Úvodem sympozia se MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně podrobněji věnovala entezitidě, tedy zánětu úponu ligament, vazů či kloubního pouzdra do kosti, nejen jako jednomu z mnoha projevů spondyloartritid (SpA). Připomněla, že je u nich entezitida považována za primární patologickou lézi, přičemž se jedná o extraartikulární proces – na rozdíl třeba od synovitidy u pacientů s revmatoidní artritidou, která probíhá intraartikulárně. „Tím se také vysvětluje odlišný klinický nález. Pro synovitidu jsou typické bolest a otok kloubu, zatímco u entezitidy dominuje palpační bolestivost v místě enteze,“ upřesnila MUDr. Procházková s tím, že postiženy bývají periferní enteze i enteze v oblasti axiálního skeletu, nejčastěji v místech s větší mechanickou zátěží, jako jsou např. Achillova šlacha, primární fascie nebo přední podélný vaz.

Je však nutno si uvědomit, že entezitida není typická jen pro chronická zánětlivá onemocnění, ale objevuje se i u běžné populace, většinou v důsledku přetížení enteze (např. tenisový loket). Obvykle však postihuje jen jedno místo úponu a má krátké trvání.

 

Viník jménem IL-17

„Co je příčinou toho, že u nemocných se SpA dojde k rozvoji entezitidy do chronické formy? Většina současných teorií hovoří o tom, že jde o souběh více faktorů – tedy již zmíněného mechanického stresu plus genetické predispozice v podobě přítomnosti polymorfismu IL-23R či pozitivity HLA-B27 nebo poruchy kožní, případně střevní bariéry,“ vysvětlila MUDr. Procházková. Jak popsali Schett et al. ve své práci publikované v Nature Reviews Rheumatology 2017, v důsledku mechanických stimulů dochází k aktivaci imunitního systému s významnou nadprodukcí zejména PGE2, vedoucí k vazodilataci či indukci neutrofilů, a IL-23. Výsledkem je přirozená zánětlivá odpověď, kdy se v oblasti entezí ve zvýšené míře vyskytují zejména γ∂T buňky, které nesou receptor pro IL-23 a jsou významným producentem IL-17. „A právě ten je u entezitidy ‚obviňován‘ z přechodu do chronické fáze. Ovlivňuje totiž produkci dalších prozánětlivých cytokinů, třeba IL-22, a tím i proliferaci mezenchymálních buněk, které se – zjednodušeně řečeno – přemění na osteoblasty, jež se dále diferencují, aktivují a ve finální fázi zánětlivého procesu vedou k novotvorbě kostní tkáně,“ konstatovala MUDr. Procházková s tím, že jde o určitou „přestřelenou“ reakci organismu: „Často je totiž novotvorba kosti přirovnávána k reparačnímu procesu, jaký vidíme třeba u hojení zlomenin.“

 

Diagnostika entezitid bývá problematická…

Jak dále zdůraznila MUDr. Procházková, přítomnost entezitidy je významná zejména z hlediska časného stanovení diagnózy SpA (kritéria ASAS, GRAPPA), uplatňuje se i při hodnocení aktivity a závažnosti onemocnění. U pacientů s psoriatickou artritidou (PsA) se vyskytuje v 35–50 % případů, přičemž v klinických hodnoceních jsou projevy entezitidy ještě častější, objevují seu 56–79 % nemocných. „Odráží to fakt, že v reálné praxi jsou entezitidy stále trochu na okraji zájmu, a tudíž i podhodnocovány,“ komentovala přednášející. Co se týká jedinců s axiálními SpA, prevalence entezitidy činí 34–74 %, v čase stanovení diagnózy má pak toto zánětlivé onemocnění v anamnéze asi 40 % pacientů.

Ukazuje se rovněž, že entezitida předchází rozvoji SpA, často ovšem probíhá bez zjevných klinických příznaků a je detekovatelná pouze ultrasonograficky. Prokázána byla i asociace mezi tíží entezitidy a radiografickým postižením kloubů či axiálního skeletu. „Z dat registru CORRONA vyplývá, že jedinci s PsA a entezitidou měli signifikantně vyšší aktivitu nemoci a hůře odpovídali na léčbu. Dále měli horší funkční status, vyšší skóre bolesti a únavy,“ uvedla MUDr. Procházková.

Diagnostika entezitidy je podle ní problematická, protože je hodnocena palpační bolestivost úponu a někdy může dojít k záměně s artritidou. Klíčovou otázkou zůstává, které z velkého množství entezí mají být sledovány. K dispozici je několik skórovacích systémů, většinou jsou však využívány spíše v klinických studiích. „Jednoznačným a obrovským pomocníkem při diagnostice entezitidy jsou zobrazovací metody – ultrazvuk a magnetická rezonance,“ konstatovala MUDr. Procházková. Ultrazvuk je jednoduchým a dostupným nástrojem pro detekci subklinického postižení úponů nezávisle na klinickém vyšetření či příznacích a dále pro posouzení vaskularizace enteze k průkazu subklinického aktivního zánětu. Při detekci změn měkkých tkání nebo intraoseálních abnormalit u aktivní entezitidy má pak zásadní roli právě magnetická rezonance.

 

… léčba sekukinumabem dlouhodobě účinná

„Pokud jde o terapii entezitidy, evidence je významně limitována, neboť existuje jen minimum studií cílených přímo na toto zánětlivé onemocnění,“ upozornila MUDr. Procházková. Z dostupných léčiv lze využít nesteroidní antirevmatika (NSA; potlačení vazodilatace a zánětlivých změn enteze), selektivní inhibitor PDE4 apremilast (indikace PsA) a především biologika. „Významným partnerem se stal inhibitor IL-17A sekukinumab, jenž prokázal signifikantní účinnost v ovlivnění entezitid,a potvrdil tak stěžejní roli osy IL-23/IL-17 v patogenezi této nemoci,“ objasnila přednášející a dokladovala to na výsledcích studií fáze III FUTURE 1 a FUTURE 2, do kterých byli zařazeni nemocní s aktivní PsA, a to navzdory předcházející léčbě NSA, léky modifikujícími chorobu (DMARDs) nebo inhibitory TNFα. „V klinickém hodnocení FUTURE 1 došlo během tří let podávání sekukinumabu k vymizení entezitidy zhruba u tří čtvrtin pacientů, což je vynikající. Obdobný trend byl zaznamenán i ve studii FUTURE 2,“ uzavřela své vystoupení MUDr. Procházková (podrobné výsledky viztabulka).

 

Čeho vlastně chceme u SpA dosáhnout?

Strategií léčby k cíli (treat-to-target, T2T) u SpA se v dalším vystoupení zabýval MUDr. Heřman Mann z Revmatologické kliniky 1. LF UK a Revmatologického ústavu, Praha. „Víme, že v terapii revmatoidní artritidy je koncept T2T tím nejsprávnějším postupem. Po domluvě s pacientem bychom měli stanovit terapeutický cíl, kterým je remise nebo nízká aktivita onemocnění, poté v pravidelných intervalech hodnotit aktivitu nemoci a podle ní případně upravovat léčbu,“ připomněl MUDr. Mann s tím, že efektivitu konceptu T2T u nemocných s revmatoidní artritidou prokázala již dříve studie TICORA. V revmatologii se léčba k cíli s úspěchem využívá u dalších onemocnění, třeba u obrovskobuněčné arteriitidy či systémového lupusu erythematodes, nabízí se proto otázka, zda ovládne i SpA.

Před čtyřmi lety byla Smolenem et al. publikována v Annals of the Rheumatic Diseases mezinárodní guidelines pro terapii SpA k cíli. „Jsou velmi podobná doporučením pro strategii T2T u revmatoidní artritidy, nicméně jsou mnohem obecnější a provází je více nejasností. Mimo jiné není dáno, jak často máme pacienty kontrolovat nebo jaké máme používat indexy pro hodnocení aktivity onemocnění. Zásadní rovněž je, že stále nejsou jednoznačně definovány cíle léčby,a nevíme tak, jakého stavu chceme dosáhnout,“ komentoval MUDr. Mann. Jak dále uvedl, rozmanitost SpA a jejich klinických projevů také vede k rozmanitosti léčebných schémat. Co se týká biologik, inhibitory TNFα, IL-17A i IL-12/23 u jedinců s PsA velmi dobře zmírňují kloubní symptomy a pravděpodobně všechny zpomalují rentgenovou progresi, liší se však ovlivněním kožních manifestací. Problémem podle MUDr. Manna je, že dosud neexistují přímá srovnání účinnosti jednotlivých biologik u SpA. „Aktuálně ale probíhá studie EXCEED, která hodnotí sekukinumab a adalimumab u PsA. Plánováno je pak klinické hodnocení SURPASS, jež bude porovnávat efektivitu biosimilárního adalimumabu oproti sekukinumabu u pacientů s ankylozující spondylitidou.,“ uvedl MUDr. Mann.

Pokud jde o hodnocení aktivity SpA, doporučil mj. stáhnout si zdarma do mobilního telefonu aplikaci RheumaHelper, která u jednotlivých onemocnění pomůže spočítat kompozitní indexy.

„Víme, že v terapii revmatoidní artritidy je koncept léčby
k cíli tím nejsprávnějším postupem. Po domluvěs pacientem bychom měli stanovit terapeutický cíl, kterým je remise nebo nízká aktivita onemocnění, potév pravidelných intervalech hodnotit aktivitu nemoci a podle ní případně upravovat léčbu.“ 
Box image

MUDr. Heřman Mann,

Revmatologická klinika 1. LF UK a Revmatologický ústav, Praha

 

A máme na to peníze?

Na závěr se pak MUDr. Mann detailněji zastavil u výsledků studie TICOPA, prvního a zatím jediného klinického hodnocení zaměřeného na ověření konceptu T2T u SpA, přičemž prezentoval i recentní data o nákladové efektivitě. Zařazeno bylo více než200 pacientů s časnou PsA (< 2 roky), dosud neléčených DMARDs, jejichž terapeutickým cílem bylo dosažení minimální aktivity nemoci (MDA). V rameni s intenzivní léčbou byli nemocní kontrolováni jednou za čtyřitýdny, pokud nedosáhli MDA, došlo k úpravě terapie; v rameni konvenčním pak byli kontrolováni jednou za 12 týdnů a léčeni tak, jak si lékaři mysleli, že je správné.

„Ukázalo se, že ve 48. týdnu dopadli pacienti léčení podle konceptu T2T ve většině hodnocených aspektů lépe – např. odpověď ACR20 byla zaznamenána v 62 versus 44 % případů a PASI75 v 59 versus 33 %. Potíž je v tom, že nebyl patrný žádný rozdíl v rentgenové progresi. Těžko ale soudit, zda byla doba sledování dostatečně dlouhá,“ uvedl MUDr. Mann a vzápětí upozornil na další aspekt týkající se spektra podávaných léků. Ve 12. týdnu stále dostávalo pouze metotrexát 78 % jedinců v konvenčním rameni, zatímco v rameni intenzivním to byla polovina a zhruba 40 % už bylo na kombinaci klasických DMARDs. Po 48 týdnech pak 37 % nemocných léčených intenzivně dostávalo biologika, naproti tomu při standardní terapii to bylo jen necelých 8 %. To pochopitelně vedlo k velkým rozdílům v nákladové efektivitě, jak prokázala recentní analýza O’Dwyera et al. publikovaná v Arthritis Care & Research 2018.

závěrem své přednášky předložil Dr. Mann výsledky této zahraniční studie, která se věnovala analýze nákladů na léčbu ve snaze nalézt odpověďna to, zda je léčba k cíli tak, jak byla aplikována ve studii TICOPA, nákladově efektivní.

 

Kazuistika pacienta s pemphigus vulgaris a PsA

 

MUDr. Marta Olejárová, CSc., z Revmatologické kliniky 1. LF UK a Revmatologického ústavu, Praha, se s účastníky satelitního sympozia společnosti Novartis podělila o případ 43letého muže s vysoce aktivní formou psoriatické artritidy (PsA) nasedající na pemphigus vulgaris, který byl úspěšně léčen právě sekukinumabem.

 

Pemphigus vulgaris, vzácné, závažné bulózní onemocnění kůže autoimunitního původu, měl pacient v rodinné anamnéze (sestra), v osobní pak od roku 2014. Léčen byl středními dávkami glukokortikoidů a cyklofosfamidem, došlo však k rozvoji steroidní osteopenie a katarakty. Jako stávající terapii tedy dostával cyklofosfamid v dávce 50 mg dvakrát denně (celkem po dobu 14 měsíců), prednison 15 mg p. o. denně, omeprazol a některé další léky. „Při této silné imunosupresivní léčbě došlo k regresi kožních potíží, které se však znovu začaly objevovat v červenci 2016,“ konstatovala MUDr. Olejárová s tím, že pacient měl dále muskuloskeletální projevy a zvýšené CRP (27 mg/l) i přes kontinuální perorální terapii cyklofosfamidem a prednisonem. Nakonec byl hospitalizován na dermatologické klinice, kde byla provedena nová biopsie kůže a histologicky verifikována psoriáza. Nasazeny byly vyšší dávky prednisonu a ibuprofenu, nedošlo ovšem k výraznějšímu zlepšení klinického stavu.

V září 2016 proto nemocný podstoupil vyšetření v Revmatologickém ústavu, při kterém byla zjištěna asymetrická polyartritida s daktylitidami prstů obou nohou, palpačně bolestivé SI klouby a hraniční rozvíjení LS páteře. Laboratorní vyšetření prokázalo poměrně vysoké zánětlivé parametry (FW 46/h, CRP 27 mg/l), nicméně negativní revmatoidní faktor i antigen HLA-B27. Podle zobrazovacích metod byly detekovány diskrétní eroze v distálním interfalangeálním skloubení V. prstu vpravo, jinak byly nálezy v normě, bez zánětlivých změn axiálního skeletu a bez známek PsA na nohou.

„Hned při prvním vyšetření pacient splňoval klasifikační kritéria CASPAR pro PsA. Byla tedy stanovena diagnóza vysoce aktivní psoriatické artritidy v polyartikulární formě s daktylitidami,“ upřesnila MUDr. Olejárová.

 

IL-17A klíčem nejen k psoriáze a PsA?

Indikováno protobylo navýšení dávky prednisonu na 20 mg denně, cyklofosfamid byl naopak vysazen a zavedena byla terapie metotrexátem, s dávkou eskalovanou až na 25 mg týdně s. c. „Po třech měsících této intenzivní terapie byla u pacienta splněna indikační kritéria pro biologickou léčbu. Uvažovali jsme o podání inhibitoru TNFα etanerceptu, nicméně jeho kombinace s cyklofosfamidem se nedoporučuje, protože může zvyšovat riziko vzniku solidních tumorů. Rozhodli jsme se proto v lednu 2017 nasadit sekukinumab, inhibitor IL-17A, jenž je efektivním přípravkem v léčbě psoriázy i PsA a lze jej v těchto indikacích využít jako biologikum první i druhé linie,“ připomněla MUDr. Olejárová s tím, že účinnost sekukinumabu je v první linii vyšší než po selhání terapie inhibitory TNFα. Doporučuje se užít dávku 150 mg týdně či měsíčně, při nedostatečném efektu nebo ve druhé linii pak 300 mg.

Terapie sekukinumabem v dávce 150 mg jednou týdně vedla již po měsíci k výraznému zlepšení stavu pacienta, který měl mírnou polyartritidu (bez daktylitid) a psoriázu, bez projevů pemphigus vulgaris. Poté byl sekukinumab podáván již pouze jednou měsíčně, přičemž v dubnu 2017 byl muž zcela bez kloubních obtíží, psoriázy i známek pemphigu. „Přistoupili jsme proto k detrakci prednisonu až do jeho úplného vysazení a pacient nadále užíval metotrexát a sekukinumab. V letošním roce byl už pouze na terapii metotrexátem, jehož dávku jsme postupně snížili na 15 mg týdně. Po celou dobu léčby jsme u muže nepozorovali žádné projevy pemphigu – i z tohoto pohledu je tedy podávání sekukinumabu bezpečné,“ zdůraznila MUDr. Olejárová.

Závěrem pak nastínila, že v literatuře jsou popsány jen sporadické případy, kdy se pemphigus vulgaris objevil u preexistující chronické psoriázy, u některých jedinců po fototerapii UVB. Opačný průběh, tudíž vznik psoriázy v návaznosti na pemphigus, je raritní. Je ale zřejmé, že IL-17 nepochybně hraje roli nejen v patogenezi psoriázy a PsA, ale pravděpodobně i pemphigus vulgaris a některých dalších kožních onemocnění autoimunitního původu, jak potvrzují preklinická data (Wasilewska et al., Postępy Dermatologii i Alergologii 2016).