Stalo se tak v situaci, kdy ještě nebylo rozhodnuto o úhradě tohoto léku z veřejného zdravotního pojištění. Nicméně předsedající doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, přednostka Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha, vyjádřila svou víru, že se tak brzy stane, protože „... se jedná o skupinu přípravků, jejichž význam je v léčbě karcinomu prsu nezastupitelný a posouvá toto onemocnění významně do roviny chronického onemocnění s dlouhodobým přežitím při zachování velmi dobré kvality života. Doufejme, že budeme moci podobné léky uvádět do praxe čím dál častěji...“.

 Role inhibice CDK 4/6 v regulaci buněčného cyklu

Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc, připomněl, že od přelomu 80. a 90. let minulého století je známo, že proliferace buněk je řízena tzv. cyklin-dependentními kinázami, které ovlivňují buněčný cyklus. „V lidském genomu je cyklin-dependentních kináz kódováno 21, ale pouze sedm z nich má podle současného poznání přímou roli v průběhu buněčného cyklu,“ uvedl.

Dále shrnul, že aktivitu cyklin-dependentních kináz určují jejich regulační podjednotky, tzv. cykliny, jejichž exprese se v různých fázích buněčného cyklu mění. Cyklin D1 a CDK 4/6 kontrolují restrikční kontrolní bod, ve kterém buňka přechází z fáze G1 buď do fáze G0, nebo do fáze S. Normální funkce tohoto restrikčního kontrolního bodu je zásadní pro udržení kontroly nad buněčnou proliferací. Pokud cykliny D aktivují CDK 4/6, důsledkem je fosforylace retinoblastomového proteinu a následné uvolnění přechodu buněčného cyklu z fáze G1 do fáze S.

Pokud je CDK 4/6 inhibována krátkodobě, dojde k zadržení buněk ve fázi G1 s následným „rebound“, tedy návratem fosforylace retinoblastomového proteinu, tzn. že po ukončení inhibice buněčný cyklus dále pokračuje. Naproti tomu setrvalá inhibice CDK 4/6 vede k protrahovanému zastavení buněčného cyklu a indukuje senescenci a apoptózu buněk.

Z toho je podle sdělení prof. Melichara zřejmé, že CDK 4 a CDK 6 jsou validované terapeutické cíle, které lze farmakologicky ovlivnit.

„První účinné perorální inhibitory CDK byly v rámci výzkumu syntetizovány již na počátku 90. let minulého století, nicméně jejich klinické použití bylo limitováno zejména jejich problematickou farmakokinetikou a také nedostatečnou selektivitou. Často inhibovaly nejen CDK 4/6, ale i mnoho dalších typů kináz, důsledkem byla celá řada nežádoucích účinků,“ uvedl prof. Melichar. „Teprve využití technologií strukturálního designování molekul a jejich testování na multiplexových buněčných sadách otevřelo cestu k vývoji vysoce selektivních inhibitorů CDK 4/6, které jsou v současnosti schváleny k léčbě. Jedná se o tři molekuly, jež se objevily téměř současně – palbociklib, ribociklib a abemaciklib –, které jsou v kombinaci s inhibitory aromatázy nebo s fulvestrantem indikovány k léčbě pacientek s metastatickým HR+/HER2karcinomem prsu – ať už iniciální, nebo po předchozí hormonální léčbě,“pokračoval dále.

 

Inhibitory CDK 4/6 v iniciální léčbě pokročilého HR+/HER2Ca prsu

Prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň, v úvodu svého sdělení připomněl, že „... není tomu tak dávno, kdy byl generalizovaný karcinom prsu synonymem slova chemoterapie – u žen pre- i postmenopauzálních. Dnes je podle mezinárodních guidelines doporučovanou iniciální systémovou léčbou pacientek s metastatickým HR+/HER2karcinomem prsu hormonální terapie. A to pouze se dvěma omezeními – v případě viscerální krize a u rychle progredujícího onemocnění.“

Bohužel až 50 % pacientek s metastatickým HR+karcinomem prsu vykazuje rezistenci de novo k endokrinní léčbě 1. linie, u zbývající části dochází k relapsu z důvodu získané rezistence. A právě zde je místo pro kombinaci s inhibitory CDK 4/6 k dosažení lepších výsledků léčby oproti hormonální léčbě samotné.

Prof. Fínek se dále věnoval roli kombinací s inhibitory CDK 4/6 v léčbě pacientek s pokročilým HR+/HER2Ca prsu bez předchozí hormonální terapie. A to jak postmenopauzálních (palbociklib s letrozolem ve studii PALOMA-2, ribociklib s letrozolem ve studii MONALEESA-2 a abemaciklib s nesteroidním inhibitorem aromatázy ve studii MONARCH-3), tak pre- a perimenopauzálních žen (ribociklib s nesteroidním inhibitorem aromatázy ve studii MONALEESA-7).

Primárním cílem všech studií byla PFS, tedy doba přežití bez progrese onemocnění, což prof. Fínek označil za moudré: „Kdyby se mělo primárně hodnotit celkové přežití, studie by vzhledem k potenciálu zkoušených léků příznivě ovlivnit prognózu nemocných trvaly neúměrně dlouho, než by bylo dosaženo dostatečného počtu událostí k dosažení statistické významnosti.“

Působení zmíněných tří inhibitorů CDK 4/6 je ekvipotentní, přestože se svou strukturou významně odlišují, z čehož plyne i o něco odlišnějšífarmakodynamika a farmakokinetika, např. poměr selektivity k CDK 4 vs. CDK 6, odlišné dávkovací režimy (intermitentní vs. kontinuální léčba) i profily toxicity. Účinnost je však zcela srovnatelná. Všechny tři CDK 4/6 inhibitory (palbociklib, ribociklib i abemaciklib) prokázaly v registračních studiích v kombinaci oproti hormonální léčbě samotné statisticky i klinicky významné:

  •  prodloužení, prakticky zdvojnásobení mediánu doby PFS (palbociklib o 13,1 měsíce, ribociklib o 9,1, resp. o 13,7 měsíce u pre- a perimenopauzálních pacientek a abemaciklib o 13,42 měsíce),
  •  snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí (od 42 % do 46 %),
  •  zlepšení objektivní léčebné odpovědi (o 11,6 až 15,7 procentního bodu v subpopulacích s měřitelným onemocněním).

V žádné ze studií dosud nebylo dosaženo výsledků pro hodnocení prodloužení celkové doby přežití.

„Z odlišné struktury molekul vyplývá, že se vzájemně liší v profilu nežádoucích účinků,“ připomněl prof. Fínek skutečnost, že ve studiích s palbociklibem převažovala hematologická toxicita a ve studiíchs ribociklibem rovněž hematologická a také kardiální toxicita, v případě abemaciklibu se jedná více o toxicitu gastrointestinální. Zátěž pro pacienty však není ani zdaleka neúnosná – ve studii MONARCH-3 nebyl pozorován žádný případ průjmu stupně ≥ 4 a výskyt průjmů stupně 3–4 (standardně zvládnutelných antidiarhoiky) se v poměru k celkové expozici léku pohyboval od necelých 21 % v 1. cyklu k pouhým jednotkám procent od 4. cyklu dále.

„Akceptovatelné a léčbou zvladatelné, nicméně odlišné nežádoucí účinky jsou jedním z hlavních důvodů pro to, aby onkologové měli ve svém armamentariu k dispozici všechny tři stávající inhibitory CDK 4/6 a mohli léčbu personalizovat podle komorbidit, individuálního profilu a preferencí každé jednotlivé pacientky,“ zdůraznil prof. Fínek.

 

Inhibitory CDK 4/6 v léčbě pokročilého HR+/HER2Ca prsu po rezistenci

Prim. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu, Brno, se věnovala výsledkům dosaženým kombinacemi inhibitorů CDK 4/6 s hormonální léčbou u pacientek s rezistencí.

Připomněla, že rezistence k hormonální léčbě může být primární nebo sekundární. Primární je definována jako relaps v průběhu prvních dvou let adjuvantní hormonální léčby nebo jako progrese onemocnění v průběhu prvních šestiměsíců prvoliniové hormonální léčby metastatického onemocnění. Pod pojmem sekundární rezistence se rozumí relaps při adjuvantní endokrinní léčbě probíhající déle než dvaroky, resp. v průběhu 12 měsíců od ukončení této léčby, nebo jako progrese onemocnění při probíhající hormonální léčbě metastatického onemocnění po ≥ 6 měsících od jejího zahájení.

Typ rezistence nebyl zařazovacím kritériem do registračních studií, jejich populace se od sebe tedy mírně lišily. „Možná tu nejrizikovější obsáhla studie PALOMA-3 – kombinace palbociklibu s fulvestrantem –, která zahrnula pre-, peri- i postmenopauzální ženy s pokročilým HR+/HER2Ca prsu, jež relabovaly nebo progredovaly v průběhu předcházející hormonální léčby nebo max. jedné linie chemoterapie pro pokročilé onemocnění,“ ujala se rekapitulace MUDr. Petráková. „Nejširší pool nemocných zahrnula studie MONALEESA-2, která hodnotila účinnost a bezpečnost kombinace ribociklibu s fulvestrantem u postmenopauzálních žen – a také u mužů – s pokročilým HR+/HER2Ca prsu. V 1.linii u nově diagnostikovaných bez předchozí hormonální léčby nebo po relapsu > 12 měsíců po (neo)adjuvantní hormonální léčbě, ve 2.linii pak u nemocných po časném relapsu do 12 měsíců po (neo)adjuvantní hormonální léčbě nebo po relapsu déle než 12 měsíců po (neo)adjuvantní hormonální léčbě a také s progresí po 1. linii hormonální léčby pro metastatický Ca prsu.“

Pacientky předléčené hormonální terapií zahrnula studie MONARCH-2 (abemaciklib s fulvestrantem). Jednalo se o pre-, peri- i postmenopauzální ženy s pokročilým HR+/HER2Ca prsu relabující do 12 měsíců od (neo)adjuvantní hormonální léčby nebo s progresí během hormonální léčby 1. linie a bez předchozí chemoterapie.

Také v těchto studovaných indikacích prokázaly všechny tři CDK 4/6 inhibitory (palbociklib, ribociklib i abemaciklib) – stejně jako v již uvedeném užití v iniciální léčbě – v kombinaci oproti hormonální léčbě samotné statisticky i klinicky významné:

  •  prodloužení mediánu doby PFS (palbociklib o 6,6 měsíce, ribociklib o 7,7 měsíce napříč všemi prespecifikovanými skupinami a abemaciklib o 7,1 měsíce),
  •  snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí (od 45 % do 54 %),
  •  zlepšení objektivní léčebné odpovědi (o 16,3 až 26,8 procentního bodu v subpopulacích s měřitelným onemocněním).

Data o celkovém přežití jsou dosud k dispozici pouze ze studie PALOMA-3 s palbociklibem, prodloužení o 6,9 měsíce je však pouze klinicky, nikoli statisticky významné a znamená snížení relativního rizika úmrtí o 19 %.

MUDr. Petráková upozornila zejména na vyšší míru dosažení objektivní léčebné odpovědi po přidání inhibitoru CDK 4/6 k hormonální léčbě, která přináší okamžitý prospěch symptomatickým pacientkám např. se skeletálními metastázami, pro které znamená rychlý ústup bolesti a možnost snižovat dávky analgetik.

Ani ve studiích zaměřených na léčbu pokročilého HR+/HER2Ca prsu nebyly popsány žádné nové či závažné nežádoucí účinky než ty, o kterých již byla řeč v předchozí části sympozia.

 

Personalizace a možnost výběru – to je, oč tu běží

Závěrem satelitního sympozia tedy mohla předsedající doc. Prausová shrnout, že preferovanou systémovou léčbou pokročilého HR+/HER2karcinomu prsu je hormonální terapie, a to i v případě přítomnosti viscerálních metastáz – pokud nedochází k rozvoji viscerální krize nebo rezistence vůči léčbě.

Inhibitory CDK 4/6 představují v kombinaci s inhibitory aromatázy nebo s fulvestrantem novou léčebnou možnost v systémové léčbě těchto nádorů a jako takovou ji uvádějí všechna aktuální doporučení mezinárodních i národních odborných společností.

K již dostupnému palbociklibu a ribociklibu nyní přibude i abemaciklib. Díky některým svým odlišným charakteristikám představuje další rozšíření terapeutických možností a možnost vyšší personalizace léčby pacientek s ohledem na jejich individuální potřeby a v zájmu dosažení co nejlepších výsledků při zachování kvality života.