V sekci HOT LINE letošního kongresu ESC byly 3. září zveřejněny výsledky studie ENTRUST-AF PCI. Edoxaban, inhibitor faktoru Xa ze skupiny tzv. nových perorálních antikoagulancií (NOACs), v ní prokázal, že v kombinaci s protidestičkovou léčbou inhibitorem P2Y12 je u pacientů po perkutánní intervenci (PCI) s implantací stentu bezpečnou alternativou standardní triple antitrombotické terapie, která sestává z antagonisty vitaminu K (VKA) + inhibitoru P2Y12 (klopidogrelu/tikagreloru) + kyseliny acetylsalicylové (ASA). Do studie bylo zařazeno přes 1500 pacientů s fibrilací síní (FS) po úspěšně provedené PCI pro akutní koronární syndrom (AKS) nebo stabilní onemocnění koronárních tepen, kteří byli radomizováni do výše uvedených skupin v poměru 1 : 1.

Pokud jde o primární bezpečnostní cíl, jímž byla velká krvácení a klinicky významná méně závažná krvácení, duální terapie s edoxabanem prokázala srovnatelné výsledky, resp. nesignifikantní trend k lepšímu výsledku v porovnání s triple terapií zahrnující VKA a ASA v podobě 17% snížení rizika krvácení.

Účinnost, hodnocená na základě výskytu případů událostí kompozitního cíle, který tvořily kardiovaskulární smrt, cévní mozková příhoda (CMP), systémová embolie (SE), infarkt myokardu (IM) a trombóza stentu, byla v obou ramenech stejná (6,5 % vs. 6,1 %).

Závěr studie zní následovně: duální terapie založená na edoxabanu plus inhibitoru P2Y12, bez kyseliny acetylsalicylové, je bezpečnou alternativou k 12měsíční triple terapii na bázi VKA plus inhibitoru P2Y12 plus ASA, jež je v současnosti doporučována u pacientů po AKS/PCI.

 

Výzva první: pacienti s FS po AKS/PCI – bez aspirinu lepší?

Již v předvečer zveřejnění výsledků ENTRUST-AF PCI zařadil na jednom z diskusních fór kongresu ESC její očekávané výsledky do širšího kontextu hlavní zkoušející studie prof. Andreas Goette ze St. Vincenz-Krankenhaus, Paderborn, SRN. Připomněl, že nemalá část pacientů s FS podstoupí během života pro ischemickou chorobu srdeční perkutánní intervenci (PCI) se zavedením stentu. Aktuální guidelines ESC doporučují po PCI duální antiagregační léčbu kyselinou acetylsalicylovou a inhibitorem P2Y12 plus antikoagulační léčbu z důvodu FS. Tato min. 12měsíční trojitá terapie je u daných nemocných standardem, je však zatížena vysokou mírou rizika krvácení. To prof. Goettedoložil na výsledcích studie WOEST, která porovnávala dvojitou a trojitou terapii u nemocných po PCI, u třetiny z nich z důvodu AKS – kumulativní incidence jakýchkoli krvácení činila 19,4 % pro double, ale 44,4 % pro triple terapii.

Tři klinické studie, kterým se poté prof. Goette postupně věnoval a které předcházely již uvedené studii ENTRUST-AF PCI, rovněž hledaly odpověď na otázku, jak mohou NOACs zvýšit bezpečnost pacientů s AKS/PCI při triple antitrombotické léčbě – a také zda by vyšší bezpečí při současném zachování účinnosti nepřineslo vypuštění ASA z trojkombinace.

Studie PIONEER AF-PCI zařadila více než 2100 pacientů s FS indikovaných k PCI. Byli randomizováni do tří ramen, a sice k podávání buď rivaroxabanu + klopidogelu/tikagreloru, nebo rivaroxabanu + ASA + klopidogrelu/tikagreloru, nebo warfarinu + ASA + klopidogrelu/tikagreloru. Primární cíl, jejž tvořil výskyt klinicky významných krvácení (závažných a méně závažných), byl nižší v obou skupinách s rivaroxabanem oproti rameni s warfarinem (16,8 % a 18 % vs. 26,7 %). Rivaroxaban byl tedy v dané indikaci bezpečnější než warfarin, a to při srovnatelné účinnosti, bez ohledu na to, zda byl součástí triple terapie, tedy režimu s ASA, nebo double terapie, tedy bez ASA – mezi oběma rameny s rivaroxabanem a ramenem s warfarinem nebyl statisticky významný rozdíl v počtu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM ani CMP.

Studie RE-DUAL PCI randomizovala 2725 pacientů s FS indikovaných k provedení PCI. Následně užívali buď duální léčbu dabigatran + klopidogrel/tikagrelor, nebo trojkombinaci warfarin + klopidogrel/tikagrelor + ASA. Primárním bezpečnostním cílem byla závažná a klinicky významná krvácení. Duální terapie s dabigatranem v nižší dávce 110 mg prokázala statisticky významné 48% snížení rizika oproti triple terapii (5,4 % vs. 25,7 % událostí primárního cíle), s dabigatranem 150 mg byl rovněž pozorován trend k vyšší bezpečnosti (20,2 % vs. 25,7 %). Pokud jde o účinnost v podobě prevence tromboembolických příhod (IM, CMP, SE), celkové mortality a neplánované revaskularizace, byly výsledky duální a triple terapie srovnatelné (13,7 % pro obě síly dabigatranu vs. 13,4 %).

A do třetice prof. Goette citoval studii AUGUSTUS, jejíž výsledky byly zveřejněny letos v březnu. Měla za úkol ověřit dvě hypotézy. Jednak že přidání apixabanu k protidestičkové léčbě pacientů s FS po AKS/PCI je non-inferiorní k warfarinu, jednakže užití samotného inhibitoru P2Y12 jako základu antiagregační léčby by mělo mít přednost před duální antiagregací P2Y12 + ASA. Primární bezpečnostní cíl tvořila velká nebo klinicky významná menší krvácení podle kritérií ISTH. Sekundárními účinnostními cíli byly úmrtí ze všech příčin, hospitalizace nebo souhrn ischemických příhod.

V bezpečnostních ukazatelích dosáhl apixaban 31% snížení rizika oproti warfarinu (p < 0,001 pro non-inferioritu i superioritu). Zároveň srovnání použitých režimů protidestičkových terapií prokázalo vyšší míru krvácení po přidání ASA oproti samotnému inhibitoru P2Y12, kterým byl ve studii převážně klopidogrel (16,1 vs. 9 %, p < 0,001). V účinnosti nebyl mezi jednotlivými kombinacemi významný rozdíl. Protože se však hodnotily ischemické příhody jako celek, teprve další analýzy napovědí, zda by ASA měla být z bezpečnostních důvodů z antitrombotické kombinační léčby pacientů s FS po AKS/PCI vyloučena zcela, či zda bude možno identifikovat skupiny pacientů, u kterých prospěch z přidání ASA převáží nad rizikem.

 

Výzva druhá: katetrizační ablace FS a kontinuální podávání NOACs

Data od více než 16 000 pacientů shromážděná v tzv. Dánském registru potvrzují, že nemocní podstupující elektrickou kardioverzi bez předchozí antikoagulační terapie mají až 2,8násobně vyšší incidenci tromboembolismu v porovnání s těmi, kteří perorální antikoagulaci užívali, ať už před výkonem, nebo po něm. Dosavadní poznání bylo postaveno zejména na účinku VKA, přibývá však důkazů o použití NOACs ze skupiny xabanů (inhibitorů faktoru Xa), resp. gatranů (přímých inhibitorů trombinu). Klíčové studie a dopad jejich výsledků na klinickou praxi zrekapituloval účastníkům shromážděným 2. září na tomtéž diskusním fóru kongresu ESC prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., přednosta Kardiologické kliniky IKEM, Praha.

Studie ENSURE-AF byla dosud největší prospektivní randomizovanou studií s NOAC u pacientů s nevalvulární FS léčenou elektrickou kardioverzí. Porovnávala edoxaban s enoxaparinem/warfarinem. Událost primárního účinnostního cíle, jenž byl složen z CMP, SE, IM a úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nastala u < 1 % nemocných v rameni s edoxabanem a u 1 % pacientů užívajících enoxaparin/warfarin. Ukazateli primárního bezpečnostního cíle byla velká krvácení a klinicky významná krvácení, poměr jejich výskytu činil shodně 1 % v obou ramenech. ENSURE-AF tedy prokázala, že účinnost i bezpečnost edoxabanu v užití při elektrické kardioverzi FS je srovnatelná s enoxaparinem/warfarinem, bez ohledu na to, zda se jednalo o kardioverzi časnou, kontrolovanou jícnovou echokardiografií (TEE) či odloženou.

Studie EMANATE pro změnu ověřovala, zda u pacientů indikovaných ke katetrizační ablaci FS má přínos antikoagulace apixabanem oproti heparinu/warfarinu. Studovanými cíli byly výskyt CMP, SE, velkých i méně závažných krvácení a celková mortalita. Apixaban prokázal ve srovnání s tradiční antikoagulací vyšší účinnost v prevenci CMP, nižší byl výskyt velkých krvácení a méně závažných krvácivých příhod.

Randomizované studie potvrdily, že NOACs mohou být užity srovnatelně s VKA pro antikoagulační profylaxi v období kolem kardioverze FS (před a po). Algoritmus, jak u pacientů vyžadujících kardioverzi nakládat s NOACs, lze najít v Praktických doporučeních European Heart Rhythm Association aktualizovaných v roce2018.

V aktuálních guidelines ESC (z rroku2016) týkajících se periprocedurální antikoagulace při kardioverzi se již nedoporučuje přerušení podávání VKA s bridgingem. Důkazy z prospektivních studií naznačují, že NOACs jsou v dané indikaci a režimu nepřerušovaného podávání ekvivalentní k VKA – ať už se jedná o rivaroxaban (studie VENTURE AF), dabigatran (RE-CIRCUIT), apixaban (AXAFA) nebo edoxaban (ELIMINATE-AF).

Výsledky posledně jmenované studie byly zveřejněny letos na jaře v rámci kongresu EHRA. Pacienti indikovaní ke katetrizační ablaci v ní byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání edoxabanu, nebo VKA min. 21 dnů před výkonem a dalších 90 dnů po něm – s prodlouženou dobou sledování ještě následujících 30 dnů. Kompozitní primární cíl tvořily úmrtí ze všech příčin, CMP a velké krvácení (podle definice ISTH). Edoxaban se v daném režimu ukázal být adekvátní alternativou k VKA jak z hlediska účinnosti, tak i z hlediska bezpečnosti (míra událostí primárního cíle v populaci per protocol 1,3 % vs. 3,0 %, v populaci ITT 2,7 % vs. 1,7 %, oba rozdíly bez statistické významnosti).

Výzva třetí: NOACs u FS s onemocněním chlopní – čekání na další důkazy

Prof. Christian Hengstenberg z Deutsches Herzzentrum München, SRN, zahájil svůj příspěvek prezentací dat z mnoha existujících registrů dokumentujících, že chronická FS je u pacientů absolvujících transkatetrizační implantaci náhrady aortální chlopně (TAVI) častá, výskyt se pohybuje mezi 30–40 %. Rovněž tak častá je po TAVI nově vzniklá FS, v různých pracích činí rozpětí incidence od 8,8 do 31,8 %.

Prof. Hengstenberg také připomněl, že pacient typický pro TAVI je z hlediska CMP/SE rizikový a má vysoké skóre CHA2DS2-VASc, zpravidla proto, že těmto nemocným jsou do velké míry společné městnavé srdeční selhání, hypertenze i vyšší věk.

Důkazy pro profylaktické užití NOACs u pacientů s TAVI jsou zatím limitované, v aktuálně platných doporučeních ESC (z roku2017) se uvádí, že:

* NOACs mohou být zvažována jako alternativa VKA u pacientů s aortální stenózou, aortální regurgitací a mitrální regurgitací přítomnou společně s FS (třída doporučení/úroveň důkazů IIa/B).

* NOACs mohou být zvažována jako alternativa VKA po třechměsících od implantace u pacientů s FS asociovanou s chirurgickou nebo katetrizační implantací chlopenní bioprotézy (IIa/C).

* Užití NOACs naopak není doporučeno u nemocných s FS a současně středně závažnou až závažnou mitrální stenózou (III/C).

* Kontraindikací NOACs je implantovaná mechanická chlopeň (III/B).

Cílem studie GALILEO bylo ověřit u pacientů po transkatetrové náhradě aortální chlopně účinnost a bezpečnost antikoagulační léčby oproti antitrombotické terapii. Účastníci byli randomizováni do dvou skupin. Jedna dostávala rivaroxaban a kyselinu acetylsalicylovou po dobu 90 dnů s následnou udržovací léčbou rivaroxabanem, druhá klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou rovněž po dobu 90 dnů s následnou monoterapií kyselinou acetylsalicylovou.

Primární cílový ukazatel byl složen z úmrtí ze všech příčin, CMP/SE, IM, plicní embolie, hluboké žilní trombózy a symptomatické trombózy chlopně. Primární bezpečnostní cíl tvořily život ohrožující, invalidizující anebo významné krvácivé příhody. Studie GALILEO však byla na základě předběžných výsledků ukazujících na zvýšení celkové mortality, tromboembolických příhod a krvácivých příhod u pacientů léčených rivaroxabanem v srpnu loňského roku předčasně ukončena.

Více světla by do problematiky mohl vnést edoxaban. Studie ENVISAGE porovná u pacientů s FS jeho účinnost a bezpečnost v průběhu tří let od provedení TAVI oproti VKA. Primárním cílem jsou tzv. čisté nežádoucí klinické účinky (NACE), tedy ukazatel složený z úmrtí ze všech příčin, IM, ischemické CMP, SE, trombózy chlopně a velkých krvácení podle klasifikace ISTH. Výsledky se podle sdělení prof. Hengstenberga očekávají v 1. čtvrtletí roku 2021.