Demence představuje jednu z nejdůležitejších výzev 21. století, primárně kvůli obrovským nákladům na péči o pacienty a bezprecedentnímu selhání farmakologického výzkumu ve snaze o nalezení nemoc modifikující terapie. Nejčastější demencí globálně je Alzheimerova nemoc (AN) a většina terapeutických přístupů se soustředí právě na zpomalení progrese neuronálního poškození ústícíhov celkovou ztrátu vyšších kognitivních funkcí u AN. Možným vysvětlením, proč randomizované klinické studie selhaly, je přítomnost dalších patologií, které vykazují symptomatický profil podobný AN.

Pracovní skupina Petera Nelsona navrhla nový termín – limbicky predominatní TDP-43 encefalopatie vázaná na věk (z angl. LATE) – pro častou neuropatologii zejména u pacientů ve věku 80 a vícelet. Jde zřejmě o nový klinicko-patologický fenotyp demence. Nelson a kol. rozlišují LATE (reprezentující klinický syndrom) a LATE-NC (z angl. neuropatologické změny konzistentní s LATE). TDP-43 je DNA vazebný protein regulující transkripci a translaci genové exprese a jeho patologie je známa i u frontotemporální lobární degenerace (FTLD) nebo amyotrofické laterální sklerózy.

Klinický obraz LATE

Klinicky se LATE projevuje jako výrazný amnestický syndrom (epizodická paměť) později ústící v poškození více kognitivních domén a eventuálně v demenci. Neuropatologicky bylo určeno, že kognitivní pokles je větší, než by odpovídalo samotné alzheimerovské nebo jiným patologiím přítomným u pacientů. Rozdíl v klinické prezentaci oproti FTLD spočívá v absenci afazických nebo sémantických symptomů a progresivnějším sestupukognice oproti „čisté“ AN. Navíc pacienti s LATE mají relativně zachovanou nekortikálně dependentní verbální plynulost, přičemž hipokampálně dependentní opožděný slovní recall je výrazně narušen, což odlišuje LATE od AN i FTLD. Na druhou stranu přítomnost obou patologií – AN a LATE – má výraznější efekt na kognitivní poškození než individuální patologie. Specifický fenotyp behaviorálních a psychologických symptomů u LATE momentálně není znám.

Neuropatologie LATE-NC

AN je jenom jedna z mnoha patologiíasociovaných s amnestickým klinickým syndromem a spíše než „čistá“ nemoc je u pacientů mnohem častější souběh několika procesů. LATE je pravděpodobně zčásti zodpovědná za klinicko-patologický mismatch u pacientůve věku 80 a více lets výrazným kognitivnímdeficitem, který neodpovídá břemenu AN patologie (Nelson P. T. et al., J Neuropath Exp Neur 2012). Nejčasnější zmínkou o LATE je zřejměpráce Dicksona a kol., kteří zkoumali13 pacientů s hipokampální sklerózou (HS) bez AN patologie (Acta Neuropathol 1994).

Základním nálezem u LATE-NC je tzv. TDP-43 proteinopatie, souhrnně mislokalizace a fosforylace TDP-43 (Nelson P. T. et al., Brain 2019). Tyto změny mohou připomínat typ A FTLD-TDP demence, přesto patologický obraz úplně nesouhlasí. Autoři navrhli staging TDP-43 proteinopatie u LATE, s primární lokalizací LATE v amygdale (stage 1) s diseminací do hipokampu (stage 2) a středního frontálního gyru (stage 3).

HS je u LATE jedním z častých nálezů, přičemž se ale jedná o nález typický pro řadu jiných onemocnění (např. epilepsie). Patologický fenotyp s HS, ale bez TDP-43 proteinopatie se nepovažuje za LATE. Mimoto HS je cca v polovině případů unilaterální, zatímco TDP-43 proteinopatie je prakticky vždy bilaterální. Je možné, že TDP-43 pozitivní a HS negativní pacienti jsou jenom součástí kontinua nemoci, která eventuálně vyústí v HS. Nelson a kol. vygenerovali tři hypotézy na základě „pathway analýzy“ neuropatologické kohorty zahrnující 1300 vzorků:

TDP-43

  1. Část pacientů s TDP-43 proteinopatiívyvine i HS.
  2. TDP-43 proteinopatie je asociovaná s demencí nezávisle na přítomnosti HS.
  3. AN patologie (plaky amyloidu beta) jsou rovněž asociovány s TDP-43 patologií.

Dopad ve veřejném zdravotnictví a klinických zkouškách

I když se o AN negativních demencích v pokročilém věku ví relativně dlouho (od 90. let minulého století), znalost TDP-43 patologie je relativně nedávná (první dekáda 21. století). Zájem o LATE v budoucnu pravděpodobně výrazně poroste, a to z několika důvodů. Patologické studie ukazují 5–50% variabilitu v přítomnosti LATE změn, přičemž většina studií vykazujevíce než 20% prevalenci těchto změn u pacientů starších 80 let. Oproti syndromům frontotemporální demence je LATE až 100násobně častejší, což spolu s vysokou zátěží patologie dělá z LATE velice důležitého hráče v boji proti kognitivním změnám. Navíc Nelson a kol. spočítali, že až 17 % klinicky diagnostikovaných AN v pokročilém věku může být v důsledku LATE patologie, což je frakce ekvivalentní vaskulárním patologiím přispívajícím k AN (25 %) a přibližně polovina atributivní frakce AN patologie (amyloid beta a tau protein, 39 %).

Asi nejpodstatnější je prakticky okamžitý dopad na design randomizovaných studií, kde kopatologie LATE může zastínit potenciální benefit léků na AN. Proto je do příchodu LATE specifických biomarkerů důležité počítat s přítomností TDP-43 proteinopatie v statistických modelech studií s nemoc modifikujícími léčivy. Dalším a neméně těžkým úkolem bude hledání terapie namířené přímo proti LATE patologii.