Pohled na spojitost psoriázy a psoriatické artritidy (PsA) se vyvíjí. Tradiční názor, že PsA je jednou z nejobvyklejších komorbidit psoriázy, dnes již neplatí – nově je PsA považována spíše za součást komplexu psoriatického onemocnění. Těmito fakty zahájil sympozium podpořené společností Celgene prof. Diamant Thaçi z Comprehensive Center Inflamation Medicine, University Lübeck, Německo. Doplnil, že i PsA provázejí určité komorbidity. Ze studií vyplývá například asociace s kardiovaskulárními (KV) onemocněními a KV rizikovými faktory. A obdobně jako psoriáza má i PsA celé spektrum klinických manifestací, které z obou činí velmi individuální onemocnění (v případě PsA 70 % onemocnění kůže předchází manifestaci v kloubech, 20 % onemocnění kůže a kloubů se vyskytuje simultánně, přes 10 % případů rozvoje artritidy předchází onemocnění kůže a cca 5 % případů PsA se vyskytuje bez psoriatického onemocnění kůže). Při optimalizaci výsledků léčby a zlepšování kvality života pacientů s PsA je podobně jako u psoriázy důležitý „dobrý program péče sdílené mezi revmatology a dermatology“.
Prof. Thaçi dále upozornil na poddiagnostikovanost PsA. Ze systematického přehledu a metaanalýzy podle jeho slov vyplývá, že 15,5 % pacientů s psoriázou má nediagnostikovanou PsA. Zdůraznil, že pacienti nemusejí mít o své psoriáze tušení (psoriáza může „číhat na skrytých místech“) a že u cca 25 % pacientů s PsA se artritida objevuje jako první nebo simultánně s psoriázou. Vodítkem může být i rodinná anamnéza. Doba, která uplyne do stanovení diagnózy, přitom významně ovlivňuje prognózu onemocnění – s jejím prodlužováním se zvyšuje riziko kostních erozí, deformit kloubů, vývoje sakroiliitidy, arthritis mutilans (znetvořující) a funkční disability. Zpoždění diagnózy PsA s sebou podle prof. Thaçiho nese možné dlouhodobé dopady na fyzické zdraví a kvalitu života, stejně jako sníženou pravděpodobnost dosažení remise bez užívání léků (drug-free remise) – toto riziko stoupá již při zpoždění diagnózy o 6 měsíců (viz schéma).
V závěru se prof. Thaçi zaměřil na roli osy IL-23/IL-17 v patofyziologii PsA. Podle práce Sakkase a Bogdanose (Elsevier 2016) data spojená s touto osou u psoriázy i PsA naznačují, že se může jednat o jedno a totéž onemocnění. Zacílení prozánětlivých cytokinů IL-23 či IL-17 také patří mezi současné možnosti terapie PsA.

Apremilast – nová perorální terapie PsA
Pojednáním o farmakologické léčbě PsA na prof. Thaçiho navázal prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu, Praha. V úvodu nejprve upozornil, že léčebný protokol zahrnující „těsnou“ kontrolu přináší u PsA lepší výsledky než standardní péče (studie TICOPA). Dále shrnul přehled léků modifikujících onemocnění (DMARD) používaných v léčbě PsA: kromě konvenčních syntetických DMARD (csDMARD) – methotrexátu, sulfasalazinu, leflunomidu a cyklosporinu A – se podávají i biologické přípravky (bDMARD), a to inhibitory TNFα (TNFi) a inhibitory IL-12/23. V roce 2015 byl navíc regulačními agenturami schválen první cílený syntetický DMARD (tsDMARD) pro léčbu PsA, selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4) apremilast, jehož účinek oproti lékové skupině csDMARD šířeji pokrývá jednotlivé aspekty PsA (viz tabulku).
Při zdůvodňování příznivého účinku apremilastu prof. Pavelka upozornil, že pro PsA je charakteristická exprese prozánětlivých cytokinů (včetně TNFα, IFNγ, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18) v synoviální tkáni a že při regulaci zánětu hrají zásadní roli cAMP a právě PDE4. Apremilast svým působením inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (TNFα, IL-23 a IL-17) a zvyšuje tvorbu protizánětlivých cytokinů (IL-10). Dále reguluje buněčnou signalizaci a má větší vliv na vrozenou než na získanou imunitu – inhibuje aktivaci toll-like receptorů monocytů, dendritických buněk a neutrofilů a neovlivňuje expanzi B a T lymfocytů ani produkci protilátek.

Série studií PALACE
Dlouhodobou klinickou účinnost u PsA apremilast prokázal v multicentrických randomizovaných studiích fáze III PALACE 1, 2 a 3. Dohromady probíhaly na více než 200 místech v 25 zemích a zahrnuly 1497 pacientů s aktivní PsA přetrvávající po léčbě podáváním csDMARD či bDMARD.
Studie PALACE měly tři fáze (užití apremilastu 20 mg dvakrát denně není registrovanou dávkou v žádné indikaci):
*1. fáze (0.–24. týden) – zaslepená a kontrolovaná placebem, pacienti byli randomizováni do tří ramen (1 : 1 : 1) k užívání placeba, nebo apremilastu 30 mg 2krát denně, nebo 20 mg 2krát denně;
*2. fáze (24.–52. týden) – zaslepená a obnášející pouze aktivní léčbu, tj. bez placebové větve – ve 24. týdnu proběhla nová randomizace studijní populace k užívání apremilastu 30 mg 2krát denně, nebo 20 mg 2krát denně;
*3. fáze (52. týden až 5 let) – dlouhodobé otevřené (open label) podávání apremilastu 30 mg 2krát denně, nebo 20 mg 2krát denně.
Apremilast byl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s csDMARD. Z výsledků vyplývá, že:
*Odpovědi ACR20 v 16. týdnu (primární cílový ukazatel) dosáhlo významně více pacientů na apremilastu 30 mg 2krát denně než na placebu (38,1 vs. 19 % v PALACE 1, 32,1 vs. 18,9 % v PALACE 2 a 40,7 vs. 18,3 % v PALACE 3).
*Apremilast efektivně cílí na oblasti, které lze označit jako domény PsA, a to i podle tříletých (156 týdnů) dat. Po třech letech pokračující léčby apremilastem 30 mg 2krát denně dosáhlo 65 % pacientů ACR20, 40,6 % ACR50 a 23,2 % ACR75; setrvalé a klinicky smysluplné bylo zlepšení známek i symptomů PsA včetně snížení počtu oteklých, resp. citlivých kloubů (asi o 80 %, resp. o 75 %), fyzikálních funkcí, psoriázy, daktylitidy (-83,6 %; na apremilastu 20 mg -73,4 %) a entezitidy (snížení skóre MASES o 65,2 %; při užívání apremilastu 20 mg o 57,6 %). Důležité je také zjištění, že během tří let došlo k významnému zlepšení kvality života pacientů (hodnota HAQ-DI, klíčový sekundární cílový ukazatel, poklesla o 0,37).
*Apremilast rovněž demonstroval přijatelný bezpečnostní profil a po více než 156 týdnů byl dobře tolerován. Z první fáze, která zahrnovala placebovou větev, vyplývá, že míra závažných KV příhod, maligních nádorů a závažných oportunních infekcí byla srovnatelná mezi apremilastem a placebem. Během třetího roku (104.–156. týden) nebylo pozorováno zvýšení těchto nežádoucích účinků oproti výskytu v prvním a druhém roce užívání apremilastu.

Co říkají odborná doporučení?
MUDr. Jiří Štolfa ze stejného pracoviště doplnil, že kromě všech zmíněných příznivých vlastností a schopností apremilastu je potřeba zmínit i jeho nezanedbatelnou cenu a fakta, že dosud chybějí strukturální data i srovnávací studie, v nichž by byl porovnáván s jinými DMARD (csDMARD, bDMARD). Všechny tyto skutečnosti jsou brány v potaz v odborných pokynech, kdy v současné době lze uvažovat o nasazení apremilastu při léčbě PsA. MUDr. Štolfa je shrnul následovně:

Apremilast v doporučeních EULAR
Podle European League Against Rheumatism (EULAR) lze apremilast používat k léčbě PsA za následujících situací:
*u pacientů, kteří nedosáhli léčebného cíle pomocí csDMARD ani bDMARD a nejsou vhodnými kandidáty pro jiné léky z těchto dvou lékových skupin (např. z důvodu komorbidit, kardiovaskulárního rizika, malignit, infekce, laboratorních abnormalit);
*časněji v algoritmu, pokud pacient:
-neodpovídá na první linii léčby (NSAID) nebo u něj terapie imunosupresivy představuje nepřijatelné riziko,
-nemá markery pro závažnou prognózu,
-výslovně si nepřeje dostávat parenterální medikaci;
*po selhání prvního bDMARD – za této situace je možný převod (switch) v rámci téže lékové třídy, ale i mezi třídami, včetně převedení z bDMARD na tsDMARD.

Apremilast v doporučeních GRAPPA
*silné doporučení: u nemocných s periferní artritidou, kteří nevykazují adekvátní odpověď na csDMARD, a u nemocných s ložiskovou psoriázou;
*podmínečné doporučení: u nemocných s periferní artritidou, kteří dosud neužívali DMARD nebo nevykazují adekvátní odpověď na bDMARD, a dále u pacientů s entezitidou nebo daktylitidou či nehtovou psoriázou.

Apremilast v Národních doporučeních ČRS ČLS JEP
Česká revmatologická společnost (ČRS) ČLS JEP ve svých aktualizovaných pokynech pro léčbu PsA doporučuje:
*v 1. úrovni: nesteroidní antirevmatika/i. a. glukokortikoidy
-při mírné, oligoartikulární formě,
-v případě přítomnosti negativních prognostických markerů (mnoho oteklých kloubů, strukturální poškození za přítomnosti zánětu, vysoké hodnoty ERS/CRP, extraartikulární manifestace – daktylitis) lze přejít na léčbu 2. úrovně (csDMARD),
-při závažném zasažení kůže (BSA > 10 %) – spolupráce s dermatologem;
*v 2. úrovni: csDMARD
-pokud cíl nebyl dosažen v 1. úrovni,
-lékem 1. volby je methotrexát,
-alternativní možností je apremilast, a to tehdy, pokud by imunosupresivní léčba znamenala příliš velké riziko;
*v 3. úrovni: bDMARD
-pokud cíl nebyl dosažen v 2. úrovni (jedním až dvěma csDMARD),
-pokud po selhání terapie 1. úrovně převládá aktivní entezitida anebo daktylitida nebo predominantně axiální postižení,
-obvykle inhibitory TNF; pokud nejsou vhodné, pak inhibitor IL-12/23 (ustekinumab) nebo inhibitor IL-17 (secukinumab, ixekizumab) ± csDMARD,
-pokud není vhodné žádné bDMARD, může být zvolen apremilast;
*ve 4. úrovni: switch mezi biologiky
-pokud není dosaženo cíle prvním bDMARD, mělo by být zvoleno převedení, a to na jiný bDMARD, konkrétně na jiný TNFi nebo přípravek s jiným mechanismem působení, nebo na tsDMARD apremilast.

V závěrečném shrnutí MUDr. Štolfa připomněl, že individualizace léčby je nutná vzhledem k individuálním manifestacím a také komorbiditám. Důkazy o účinnosti csDMARD při extraartikulárních manifestacích (daktylitis, entezitis, axiální postižení) jsou podle jeho slov omezené. Z toho vyplývá silná potřeba nových léků, které by pokryly všechny uvedené manifestace onemocnění a zároveň nepoškodily pacienta.