Kromě diabetologů se do Vídně na mezinárodní konferenci ACROSST2D na pozvání farmaceutické společnosti Boehringer Ingelheim sjeli také zástupci dalších interních oborů, jako je endokrinologie, kardiologie či nefrologie. Zastoupení těchto specializací se projevilo i ve složení pozvaných řečníků: kromě „domácího“ předsedajícího, prof. Guntrama Schernthanera z Krankenanstalt Rudolfstiftung ve Vídni, se tu objevil nefrolog prof. Michel Burnier z L´Université de Lausanne ve Švýcarsku, kardiolog prof. Chaim Lotan z The Hebrew University Hadassah Medical School v Jeruzalémě, internista prof. Heinz Drexel z Landeskrankenhaus v rakouském Feldkirchu a diabetologové prof. Kamlesh Khunti z University of Leicester ve Velké Británii a doc. Martin Prázný ze III. interní kliniky VFN v Praze.
Jelikož se jedná o lékařské odbornosti, jejichž představitelé se s diabetiky ve svých ordinacích setkávají velmi často, nebo jsou dokonce součástí multidisciplinárních léčebných týmů, měli na dvoudenním intenzivním edukačním sympoziu příležitost sladit svůj pohled na terapii diabetu 2. typu (DM2). Dnes je totiž k tomuto onemocnění přistupováno mnohem komplexněji než dříve. Léčba není zaměřena na pouhé snižování glykemie, ale výrazně jsou vnímány i její účinky na kardiovaskulární riziko a mortalitu. Z klinických studií vyplývá, že léky snižující glykemii, např. inhibitory DPP-4 nebo některá analoga GLP-1 receptoru, mohou sice mít pozitivní vliv na mikrovaskulární komplikace DM2, ale ve vztahu k makrovaskulárním rizikům a komorbiditám se prokázaly v nejlepším případě jako non-inferiorní (nejnověji např. ve studii TECOS). „Za dlouhodobou ambici léčby je tedy třeba považovat dosažení kardiovaskulární protekce,“ shrnul doc. Prázný.
KV úmrtí jsou u diabetiků nejčastější
Tato ambice je o to důležitější, že nejčastější globální příčinou úmrtí diabetiků 2. typu zůstávají právě kardiovaskulární onemocnění. Asi polovinu z diabetických pacientů tento osud téměř s jistotou potká (Morris, Wang et al., Diabetologia 2001). Podle zjištění Centers for Disease Control and Prevention z roku 2011 dokonce 68 % všech diabetiků starších 65 let zemře na srdeční onemocnění. „Dožití diabetiků je ve srovnání se zbytkem populace o šest let kratší, a pokud se diabetes ještě zkombinuje s kardiovaskulárním onemocněním, počet let, o něž je jejich život zkrácen, se zdvojnásobí. Bohužel nám zůstává jen frustrace z nemožnosti tento vývoj účinně prevenovat, přestože dlouhodobě usilujeme právě o prodloužení života pacientů s diabetem,“ uvedl doc. Prázný.
„Aby bylo možné kardiovaskulární riziko účinně omezit, je nutné, jak dokázala například studie Steno-2, zvolit multifaktoriální přístup k léčbě, který spočívá v konkomitantní kontrole hned několika parametrů – glykovaného hemoglobinu, krevního tlaku a LDL cholesterolu. Úpravy životního stylu spojené s úbytkem tělesné hmotnosti snižují tato rizika bohužel jen v krátkodobém časovém horizontu,“ dodal prof. Khunti.
Mikro- i makrovaskulární příhody vznikající jako komplikace DM2 jsou výsledkem endoteliální dysfunkce progredující v periferní arteriální onemocnění, tranzitorní ischemickou ataku, CMP či aortální aneurysma (ateroskleróza stejně jako viscerální adipozita je ještě urychlena hyperglykemií, inzulinovou rezistencí, zánětem či diabetickou dyslipidemií), renální postižení, případně hypertrofii srdečního svalu ústící v infarkt myokardu či srdeční selhání. Pravděpodobnost vývoje srdečního selhání (HF) je u diabetiků 2. typu 2–5krát větší než u zdravých jedinců, navíc DM2 prokazatelně zhoršuje prognózu tohoto onemocnění (Valera-Roman et al., Eur J Heart Failure 2005). S věkem spojené riziko HF je signifikantně vyšší u těch jedinců, u nichž byl diagnostikován diabetes, než u těch, u nichž se jako diagnóza neobjevil (Nichols et al., Diabetes Care 2004). „Bohužel intenzivní kontrola glykemie podle studií UKPDS či ADVANCE nezlepšuje výsledky spojené se srdečním selháním. Empagliflozin je prvním antidiabetikem vůbec, u něhož byla signifikantně potvrzena redukce počtu hospitalizací kvůli srdečnímu selhání,“ řekl prof. Shernthaner.
Inhibitory SGLT-2 zabraňují reabsorpci většiny glukózy
Nejen srdeční funkce je u diabetiků ve stálém ohrožení. Srdce a ledviny představují spojité nádoby. „Akutní či chronická dysfunkce jednoho z těchto dvou orgánů může indukovat dysfunkci toho druhého. U 40 % diabetiků 2. typu se postupně vyvine i chronické onemocnění ledvin a diabetes mellitus 2. typu zůstává nejčastějším důvodem progrese do konečné fáze renálního onemocnění,“ upřesnil prof. Burnier. Za markery poškození ledvin jsou považovány vznik mikroalbuminurie a snížení odhadované glomerulární filtrace (eGFR). „V subanalýze EMPA-REG OUTCOME se prokázalo, že léčba empagliflozinem příznivě působí nejen na kardiovaskulární, ale i na renální parametry. Synergii je možné spatřovat zejména v kombinaci s blokátory renin-angiotenzin-aldosteronového systému,“ dodal Burnier.
Ledviny stojí za zmínku také proto, že na ně inhibitory SGLT-2 cílí svým mechanismem účinku. Jako jediná třída hypoglykemizujících léčiv tak neovlivňují produkci ani sekreci inzulinu. Sodíkovo-glukózový kontransportér SGLT-2 na buňkách renálních proximálních tubulů je odpovědný za cca 90 % absorpce veškeré glukózy přicházející do ledvin. Když je protein léčbou inhibován, tento objem se působením osmotické diurézy jednoduše vyloučí močí. Léčba tedy těží z hemodynamického efektu v podobě stimulace tubuloglomerulární zpětné vazby a konstrikce aferentní arterioly.
První studie dokazující snížení KV rizik u antidiabetik
Výsledky studie EMPA-REG OUTCOME byly publikovány v prestižním časopise NEJM v roce 2015 (Zinman et al.), přičemž se jedná o první randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou klinickou studii zaměřenou na dlouhodobý efekt hypoglykemizující léčby na KV mortalitu a morbiditu, která byla se zástupcem inhibitorů SGLT-2 dokončena, tudíž rozhodně zatím nelze hovořit o „class efektu“ gliflozinů.
Do studie bylo po iniciálním screeningu zařazeno 7020 pacientů léčených antidiabetiky, kteří byli randomizováni do jednoho ze tří ramen – s placebem, či empagliflozinem (Jardiance) v dávce 10 mg, nebo 25 mg. Tato léčba byla přidána k dosavadnímu standardu léčby (ten zůstal nezměněn po dobu 12 týdnů studie). Studie EMPA-REG OUTCOME byla designována jako multicentrická, probíhala na 590 místech ve 42 zemích.
Za primární endpoint byl stanoven tříbodový kompozitní MACE (čas do prvního zaznamenání jedné ze tří velkých kardiovaskulárních událostí – nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody či KV úmrtí), u něhož byla pozorována 14% redukce relativního rizika (HR 0,86, 95% CI 0,74–0,99, p = 0,04). Nejsilněji se léčba projevila ve složce KV úmrtí, kde bylo zaznamenáno 38% statisticky signifikantní snížení KV mortality oproti placebové kohortě (HR 0,62, 95% CI 0,49–0,77, p < 0,0001). Výrazný statisticky signifikantní pokles byl zaznamenán také v celkové mortalitě (32%, HR 0,68, 95% CI 0,57–0,82, p < 0,0001) a ve výše zmíněném počtu hospitalizací pro srdeční selhání (35%, HR 0,65, 95% CI 0,50–0,85, p = 0,0017). Mezi nežádoucími účinky léčby se výrazněji projevily jen komplikované genitální infekce (zkušenosti s nimi mělo 6,5 % nemocných na nižší dávce empagliflozinu, 6,3 % na vyšší dávce léčiva a 1,8 % diabetiků v kontrolní skupině).
Představena byla také data ze subanalýzy týkající se srdečního selhání. I zde bylo dosaženo několika významných cílů: o 34 % byly redukovány případy hospitalizace pro srdeční selhání (HHF) nebo z KV příčin, o 39 % počet HHF nebo úmrtí na HF, o 35 % samotný počet HHF, o 11 % celkový počet hospitalizací, o 30 % počet srdečních selhání reportovaných investigátorem a o 31 % počet závažných případů HF reportovaných investigátorem.
Co se týče účinků na onemocnění ledvin, došlo k 39% úbytku počtu nemocných s nástupem nefropatie a jejího zhoršení, dále bylo zaznamenáno 44% snížení počtu pacientů, u nichž došlo k zdvojnásobení hodnot sérového kreatininu. Riziko mikroalbuminurie bylo v aktivních ramenech o 38 % nižší.
O renálních výsledcích léčby jsme podrobně informovali již v AM Review 1–2 v roce 2016 a také v rozhovoru s jedním z hlavních investigátorů studie EMPA-REG OUTCOME prof. Wannerem na webu congress-live.eu.
Souhrnně lze říci, že k zachránění života jednoho nemocného je třeba léčit empagliflozinem 39 pacientů s DM2 a vysokým KV rizikem po dobu tří let (> 80 % je zároveň léčeno inhibitory ACE či blokátory AT1 receptorů a > 75 % statiny, 92 % má hypertenzi).
„Výsledky studie se odrazily v řadě mezinárodních i lokálních doporučení pro léčbu diabetu. Přestávají být soustředěny jen na ovlivnění jediného biomarkeru, glykemické kontroly a začínají zohledňovat léčbu celého pacienta se všemi jeho komorbiditami a riziky,“ uzavřel prof. Schernthaner. Léčba empagliflozinem je Evropskou lékovou agenturou (EMA) doporučována pro prevenci nebo oddálení HF a prodloužení života osob s diabetem. Řečníci se na sympoziu shodli, že současná doporučení Evropské společnosti pro studium diabetu i Americké diabetologické společnosti (EASD/ADA) nejsou ideální, neboť v první linii doporučují jednotnou léčbu metforminem a v dalších liniích stanovují rovnocenné možnosti dvoj- a trojkombinací léčiv bez snahy o jejich upřednostnění podle dominantních klinických problémů pacienta, jak je to navrženo např. v doporučeních ruských či kanadských.