„Fibrilace síní je nejčastějším typem srdeční arytmie, jehož riziko roste s věkem a také s mírou předchozí úspěšnosti léčby např. infarktu myokardu či srdečního selhání,“ připomněl v úvodu první prezentace věnované antikoagulaci jako prevenci cévní mozkové příhody (CMP) pacientů s fibrilací síní (FS) prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., přednosta Kliniky kardiologie IKEM, Praha.
Fibrilace síní přitom zvyšuje morbiditu i mortalitu – pacienti s FS mají např. vyšší riziko náhlé smrti či srdečního selhání. Populační Renfrew/Paisley study, která sledovala 15 406 osob a jejímž cílem bylo 20leté přežití, prokázala, že s FS mají muži 1,8násobně vyšší relativní riziko kardiovaskulární příhody a 1,5 násobně vyšší riziko úmrtí. Pro ženy s FS jsou výše uvedená rizika vyšší troj-, resp. 2,2násobně.
Nejobávanějším důsledkem FS je CMP v důsledku trombu. Hlavním místem jeho vzniku je ouško levé síně, podle prof. Kautznera se ale zdá, že řada rizikových pacientů má embolické příhody i z jiných zdrojů, např. z karotid či aorty.
Riziko CMP roste s věkem – stejně jako riziko FS. Podle publikace v časopisu Stroke (1991) činí míra rizika CMP v pátém deceniu věku 1,5 %, v šestém 2,8 %, v sedmém 9,9 % a v osmém deceniu až 23,5 %.
„Cévní mozková příhoda vzniklá v důsledku FS je závažnější než CMP jiné etiologie, a to bez ohledu na věk,“ připomněl prof. Kautzner – a dodal, že riziko upoutání na lůžko po CMP je při FS 2,23násobně vyšší.
Symptomatické mozkové příhody představují pouze vrchol ledovce, což přednášející demonstroval nálezem asymptomatických ischemických lézí v mozku pacienta s FS léčeného warfarinem. „Důsledkem může být nejen neurologický deficit, ale i vyšší výskyt demence u nemocných s FS, podle metaanalýzy Santangeliho et al. publikované v Heart Rhythm v r. 2012 celkově až 1,36násobně,“ konstatoval prof. Kautzner. Proto již probíhají studie s antikoagulací i u pacientů, kteří jsou asymptomatičtí a FS mají detekovanou jenom prostřednictvím implantabilních záznamníků – a není prý daleko doba, kdy přijdou studie u nemocných bez FS, jen s vysokým rizikem CMP podle skóre CHA2DS2-VASc (viz Skórovací systém CHA2DS2-VASc pro stratifikaci rizika CMP u nemocných s nevalvulární FS).
Účinnou primární prevenci mozkových příhod při FS představuje antikoagulační léčba. Podávání blokátoru vitaminu K warfarinu podle Ezekowitzovy a Falkovy metaanalýzy publikované v r. 2004 v Mayo Clinic Proceedings snížilo v různých studiích riziko CMP v průměru o 68 % (42–86 %). Bohužel, podávání warfarinu je komplikováno jeho interakcemi s řadou léků i potravin – a navíc je obtížné udržet jej v úzkém terapeutickém rozmezí vyjádřeném mezinárodním normalizovaným poměrem INR mezi 2 a 3. Při INR nižším než 2 u pacientů stoupá riziko ischemické CMP, při hodnotách nad 3 naopak prudce roste riziko intrakraniálního krvácení – viz např. Ansell et al., Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2007.  


Vyšší bezpečnost, vyšší komfort podávání bez nutnosti pravidelného testování koagulace a přinejmenším srovnatelná účinnost s warfarinem – to jsou atributy tzv. nových perorálních antikoagulancií (NOAK). Patří k nim přímý inhibitor trombinu („-gatran“) a inhibitory aktivovaného faktoru X („-xabany“). Jejich rodinu aktuálně i pro české pacienty rozšiřuje edoxaban (Lixiana, MSD), vysoce selektivní, přímý a reverzibilní inhibitor faktoru Xa, který inhibuje i aktivitu protrombinázy. Po požití per os má velmi rychlý nástup účinku (do 1–2 hodin).
Proti jiným inhibitorům faktoru Xa je jeho metabolismus jen málo ovlivňován systémem cytochromu P450 (jen ze 4 %).

Edoxaban v prevenci CMP u FS

Účinnost a bezpečnost edoxabanu v dané indikaci ověřila randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III ENGAGE AF-TIMI 48, která zařadila 21 105 osob s FS a průměrným skóre CHADS2 2,8, jež byly randomizovány k podávání edoxabanu (30 mg, resp. 60 mg jednou denně), nebo dobře kontrolovaného warfarinu (medián doby strávené v terapeutickém rozmezí INR 2–3 ve studii činil 68,4 %).
Primární cíl účinnosti byl složen z výskytu CMP anebo systémového embolismu a edoxaban 60 mg se prokázal jako non-inferiorní oproti warfarinu (HR 0,79, p = 0,0001).
Pokud jde o bezpečnost, bylo ve prospěch léčebné skupiny s edoxabanem v dávce 60 mg ve srovnání se skupinou s warfarinem zjištěno významné snížení rizika závažného krvácení (HR 0,80, p = 0,001), intrakraniálního krvácení (HR 0,47, p = 0,001) a fatálního krvácení (HR 0,55, p = 0,006 pro superioritu).
Ještě cennější pro rozhodování v praxi je čistý klinický prospěch edoxabanu, jak jej formulovali Giugliano et al. v NEJM v r. 2013 (viz graf).
Jak zdůraznil prof. Kautzner, přímé srovnání mezi jednotlivými novými perorálními antikoagulancii v head-to-head studii neexistuje, nelze tedy určit, který lék je „lepší“ nebo „horší“.
Metaanalýza Ruff et al. publikovaná v Lancet (2014), která vycházela z registračních studií RE-LY (dabigatran), ROCKET-AF (rivaroxaban), ARISTOTLE (apixaban) a ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban), však umožňuje učinit alespoň následující zobecnitelné závěry:
* NOAK vykazují u pacientů s FS z hlediska prevence mozkových příhod nebo systémových embolizací příznivý profil ve smyslu poměru mezi přínosem a rizikem – pro všechny NOAK dohromady 19% snížení rizika, p < 0,0001.
* Snížení rizika CMP, intrakraniálního krvácení (včetně hemoragických mozkových příhod) a mortality je u nemocných léčených NOAK významné.
* Všechna NOAK mají v prevenci ischemických mozkových příhod podobnou účinnost jako warfarin.
* Všechna NOAK mají příznivý bezpečnostní profil v porovnání s warfarinem – dabigatran a apixaban jsou oproti němu superiorní.
* Riziko výskytu závažného krvácení při léčbě NOAK není vyšší než na warfarinu, superiorně lepší je apixaban a edoxaban.
* Všechna NOAK mají oproti warfarinu signifikantně nižší riziko intrakraniálního krvácení.
* O něco vyšší riziko než warfarin mají NOAK jen ve vztahu k výskytu gastrointestinálních krvácení.

Pohledem neurologa

„Cévní mozková příhoda je po koronárních a onkologických onemocněních celosvětově třetí nejčastější příčinou úmrtí – podílí se na každém desátém. To platí i v ČR – CMP měla v roce 2015 na svědomí 51 691 hospitalizací a 9586 úmrtí, to znamená, že v jejím důsledku denně zemře v průměru více než 26 obyvatel Čech,“ zdůraznil v další z přednášek MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., primář Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha. Dodal, že v průběhu 12 měsíců od CMP polovina osob buď zemře (20 %) nebo má závažné následky a je odkázána na pomoc druhých (30 %), pouze šťastnější polovina si odnáší buď lehké následky (20 %) nebo vyvázne bez následků (30 %).
„Riziko ischemické a hemoragické CMP podle skóre CHA2DS2-VASc a HAS-BLED –vždy násobně přesahuje riziko hemoragie při antikoagulační léčbě. I s vysokou hodnotou skóre HAS-BLED se pohybuje jen okolo dvou procent. Vyplývá to z výsledků kohorty 159 013 švédských pacientů léčených antikoagulací sledovaných v mediánu 1,5 roku mezi lety 2005–2008,“ konstatoval MUDr. Tomek.
I když se situace postupem let mění, aktuálně stále zůstává v nejrizikovější skupině pacientů s ≥ 2 body podle skóre CHA2DS2-VASc stále téměř třetina bez účinné antikoagulace – buď jen s antiagregační léčbou nebo úplně bez léčby.
„Lékaři jsou pochopitelně svazováni svým vnitřním pocitem primum non nocere, obávají se, že léčbou způsobí pacientům krvácení, jehož nebezpečí je ovšem násobně menší než důsledek kardioembolické CMP, jíž by se dalo antikoagulací předejít a která je jednoznačně nejvíce smrtící – mortalita při uzavřené arteria media se pohybuje kolem 50 % a arteria basilaris kolem 90 %.“
Podle MUDr. Tomka je třeba nového pohledu na určení rizika. Aktuální doporučení Evropské kardiologické společnosti již ustupují od snahy všechny nemocné skórovat podle HAS-BLED a ty s hodnotou vyšší než 3 body z účinné antikoagulační léčby vyloučit. Trendem je zaměřit se na to, co lze ovlivnit. Mezi modifikovatelné rizikové faktory patří např. systolický krevní tlak > 160 mm Hg, konkomitantní antiagregační léčba či abúzus alkoholu > 8 drinků týdně.
Ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 MUDr. Tomka jako neurologa mimořádně zaujala předem specifikovaná podskupina nemocných s rizikem pádů. To je totiž jeden z nejčastějších důvodů, proč se starším pacientům nepředepisují antikoagulancia.
„Žádný rozdíl ve výsledcích ani bezpečnosti léčby edoxabanem mezi skupinami s rizikem pádů a bez něj nebyl pozorován, edoxaban byl navíc i v této skupině bezpečnější než warfarin,“ konstatoval MUDr. Tomek.

Edoxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie  

Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., vedoucí lékař oddělení klinické hematologie a Trombotického centra I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, představil výsledky studie HOKUSAI-VTE zaměřené na účinnost a bezpečnost edoxabanu v léčbě hluboké žilní trombózy (HŽT) nebo plicní embolie (PE) a v prevenci jejich rekurence.
V této dvojitě zaslepené studii fáze III bylo randomizováno 8292 subjektů (rozsahem se jedná o největší studii provedenou u nemocných s HŽT) do skupiny s počáteční léčbou heparinem (enoxaparinem nebo nefrakcionovaným heparinem) 5 dní a s následnou léčbou edoxabanem v dávce 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s heparinem a dobře kontrolovaným warfarinem (medián doby strávené v terapeutickém rozmezí INR 2–3 ve studii činil 63,5 %). Délka léčby se pohybovala od 3 měsíců do 12 měsíců a byla podle potřeby určena zkoušejícím.
U nemocných s jedním nebo více následujícími klinickými faktory – středně závažnou poruchou funkce ledvin (CrCL 30–50 ml/min), tělesnou hmotností pod 60 kg a souběžným užíváním specifických inhibitorů P-gp – byl použit edoxaban v dávce 30 mg jednou denně.
Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla rekurence symptomatické žilní tromboembolické příhody definované jako rekurentní symptomatická HŽT, symptomatická PE bez fatálních následků či PE s fatálními následky v průběhu 12 měsíců. Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly klinicky relevantní krvácení (závažná nebo klinicky významná nezávažná), dále kompozitní klinický parametr složený z rekurentní žilní tromboembolické příhody a úmrtí z jakýchkoli příčin.
Ve studii HOKUSAI-VTE bylo prokázáno, že edoxaban je non-inferiorní vůči warfarinu v primárním parametru účinnosti, tzn. snížení výskytu rekurentní žilní tromboembolické příhody (p = 0,001). Rozdíly mezi oběma skupinami nebyly zjištěny ani v sekundárním kompozitním cílovém ukazateli ani v úmrtnosti z jakýchkoli příčin. Podobné nálezy byly u nemocných léčených pro PE.
Pokud jde o bezpečnostní cíle, ve studii došlo ve prospěch edoxabanu oproti warfarinu k významnému snížení rizika kompozitního ukazatele složeného ze závažného anebo méně závažného klinicky relevantního krvácení o 19 % (p = 0,004 pro superioritu), rizika samotného závažného krvácení o 16 % (p = NS pro superioritu), klinicky významného nezávažného krvácení o 20 % (p = 0,004 pro superioritu) a jakéhokoli krvácení o 18 % (p < 0,001 pro superioritu).
„Edoxaban podávaný jednou denně byl ve studii HOKUSAI-VTE non-inferiorní ve srovnání s konvenční terapií při léčbě a dlouhodobé prevenci žilní tromboembolické příhody a prokázal vynikající bezpečnost s ohledem na závažné a klinicky relevantní nezávažné krvácení,“ shrnul závěrem prof. Kvasnička. „V nižší dávce 30 mg poskytl navíc vynikající bezpečnost a zachoval účinnost i u pacientů, kteří mají vysoké riziko krvácení z důvodu některých rizikových faktorů.“

Videa s odborníky hovořící na toto téma si můžete pustit na Congress-live.