Imunoterapie vyrazila na zteč v první linii léčby pokročilého NSCLC

Bronchogenní karcinomy stále patří v onkologii mezi prognosticky nejméně příznivé nádory. Prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc, v úvodu sympozia podpořeného společností MSD připomněl, že "... míra ročního přežití – dohromady pro všechna stadia plicních karcinomů – dosahuje 32 % a míra pětiletého přežití jen 10 %. Hůře jsou na tom už jen pacienti s karcinomem pankreatu s ročním přežitím 21 % a pětiletým 3 %."
Léčba plicních karcinomů ve všech stadiích v USA ročně stojí 13,1 mld. dolarů, což představuje desetinu všech nákladů na léčbu onkologických onemocnění. V Evropské unii se jedná o 4,23 mld. eur ročně, tedy o 8 % z financí vynakládaných na onkologickou léčbu.
Po dlouhých letech terapeutického nihilismu (viz samostatný text) se prognóza alespoň některých nemocných s Ca plic obrací mírně k lepšímu. Je to zásluhou imunoterapie, která v současné době v onkologii zažívá svou renesanci. Prof. Kolek připomněl, že ve srovnání s chemoterapií je účinnější v první i druhé linii léčby, pacienti s ní dosahují delšího přežití, má jiné, méně časté a méně závažné nežádoucí účinky než dosavadní systémová či cílená léčba, poskytuje vyšší kvalitu života a nabízí potenciální možnosti kombinací s dalšími onkologickými léky.

Kdo odpoví, má šanci na dlouhodobé přežití

„Znovuobrození imunoterapie v onkologii nejvíce souvisí s klinickým využitím inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi, tzv. checkpoint inhibitorů,“ vysvětlil v další části sympozia prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK, VFN a ÚVN Praha.
Klinické spektrum inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi v současnosti tvoří:
* antagonisté receptoru pro membránový protein programované buněčné smrti 1 (PD-1) nivolumab a pembrolizumab,
* antagonisté jeho ligandu (PD-L1) atezolizumab, avelumab a durvalumab,
* protilátky proti receptoru cytotoxických T lymfocytů (CTLA-4) ipilimumab a tremelimumab.
Prof. Petruželka zrekapituloval, že v klinických studijních programech se ukazuje – nebo již byla prokázána – protinádorová aktivita inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi u maligního melanomu, renálního karcinomu, nemalobuněčného i malobuněčného karcinomu plic, karcinomů hlavy a krku, uroteliálních karcinomů, karcinomu žaludku a gastroezofageální junkce, kolorektálních karcinomů bez vrozené mutace MMR, triple negativního Ca prsu, ovariálních karcinomů, glioblastomů, hepatocelulárních karcinomů, thymomů či mezoteliomů. Naopak minimální účinnost má imunoterapie zatím u Ca prostaty, kolorektálního karcinomu s vrozenou mutací MMR, myelomu či Ca pankreatu.

"Omezením dosavadních možností chemoterapie a cílené léčby inhibitory tyrozinových kináz je fakt, že fungují jen u úzkého spektra nádorových onemocnění a jejich účinek je časově omezený," připomněl prof. Petruželka. "Cílená léčba sice zpravidla přináší u většiny pacientů odpověď, která je rychlá, ale obvykle jen krátkodobá a efekt na ovlivnění doby celkového přežití je nejasný. Imunoterapie má sice nižší míru odpovědí, pokud jich je však dosaženo, jsou obvykle dlouhodobé a na konci křivky doby celkového přežití nastává fáze plató, v níž část nemocných přežívá dlouhodobě.

Demaskované nádory jsou cílem pro T buňky

Pembrolizumab (Keytruda, MSD) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4κ s vysokou afinitou k receptoru PD-1, která blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Díky této blokádě se nádor zjednodušeně řečeno stane opět viditelným pro imunitní systém a T buňky mohou obnovit svou protinádorovou aktivitu.
Z rozsáhlého klinického studijního programu s pembrolizumabem prof. Petruželka v průběhu sympozia citoval tři studie týkající se bezprostředně léčby pokročilého NSCLC.

KEYNOTE-001

Prokázala protinádorovou účinnost a klinicky zvládnutelný profil nežádoucích účinků pembrolizumabu jak u předléčených, tak u dosud nepředléčených nemocných. Zároveň prokázala korelaci mezi mírou exprese PD-L1 a terapeutickou účinností.
U nepředléčených nemocných s expresí PD-L1 ≥ 50 % (udává se jako tumor proportion score, TPS – tzn. poměr zastoupení pozitivních buněk ve vyšetřovaném vzorku tkáně) vedlo podávání pembrolizumabu k dosažení 58% míry léčebných odpovědí a k dvouletému přežití u 61 % pacientů.

KEYNOTE-010

Studie KEYNOTE-010 srovnávala účinnost pembrolizumabu proti docetaxelu u nemocných s pokročilým NSCLC, kteří progredovali po jedné nebo více liniích chemoterapie a kteří měli prokázánu expresi PD-L1. U pacientů s vysokou mírou exprese (TPS ≥ 50 %) byla léčba výrazně účinnější (ale odpověděli na ni i nemocní s prokázanou nižší expresí).
* Míra dosažených léčebných odpovědí pembrolizumab vs. docetaxel: 33,7 vs. 7 %, p <0,0001 (při TPS ≥ 75 %) a 22,6 vs. 9,6 %, p = 0,001 (při TPS 50–74 %).
* Medián doby celkového přežití (OS) pembrolizumab vs. docetaxel: 16,6 vs. 8,2 měsíce, p <0,0001 (při TPS ≥ 75 %) a 15,8 vs. 8,2 měsíce, p = 0,001 (při TPS 50–74 %).

KEYNOTE-024

U nemocných s pokročilým, dosud nepředléčeným NSCLC skvamózním i neskvamózním (bez aktivačních mutací EGFR nebo translokací ALK) pembrolizumab při vysoké expresi PD-L1 (TPS ≥ 50 %) prokázal prodloužení PFS (HR 0,50) i OS (HR 0,60) ve srovnání se standardní chemoterapií platinovým dubletem. Vyšší byla i míra dosažených léčebných odpovědí (45 % vs. 28 %) a jejich delší trvání (ve studii bylo navíc ve skupině léčené pembrolizumabem v šesti případech dosaženo kompletních odpovědí).
„Studie KEYNOTE-024 prokázala postavení pembrolizumabu jako nového standardu léčby první linie pokročilého NSCLC skvamózního i neskvamózního, bez aktivačních mutací EGFR nebo translokací ALK. Poskytla i další důkaz o významu testování exprese ligandu PD-L1 jako zatím jediného využitelného prediktivního faktoru úspěšnosti imunoterapie,“ konstatoval závěrem prof. Petruželka.