Doc. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze představil v Luhačovicích na sympoziu společnosti NovoNordisk netrpělivě očekávaný nový ultrarychlý inzulinový analog pojmenovaný Fiasp. U člověka s diabetem je expozice hyperglykemii vyšší než u zdravého člověka, jehož postprandiální glykemie zpravidla nepřesahují 7,5 mmol/l. Postprandiální hyperglykemie diabetika bývají mnohem vyšší a déletrvající z velké části proto, že dnešní rychlá inzulinová analoga nezačnou působit dostatečně včas a jejich peak je oproti fyziologické sekreci inzulinu až o hodinu opožděný. I u pacienta, který má dobře kompenzované lačné glykemie, mohou postprandiální hyperglykemie stát za nadbytečnou glykací a zvýšeným rizikem komplikací. Neuspokojivá postprandiální glykemie je spojena s vyšším rizikem retinopatie, jsou popisovány horší mnestické funkce a možná je to rizikový faktor nádorových onemocnění. Existují důkazy o tom, že dobrá kontrola postprandiální hyperglykemie snižuje riziko vaskulárních příhod v primární prevenci. „Naším cílem při léčbě diabetika je přiblížit se stavu zdravého člověka,“ podotkl doc. Prázný a obrátil pozornost na nový inzulin Fiasp.
Inzulin Fiasp je inzulinový analog aspart, do jehož roztoku je přidaný niacinamid. Tato látka modifikuje absorpci a umožňuje rychlejší vstřebávání do krve. U Fiaspu je o 33 % rychlejší subkutánní disociace na monomery a rychlost průniku endotelem je o 27 % rychlejší ve srovnání s aspartem. Tento rozdíl je podobný rozdílu mezi humánními inzuliny a klasickými rychlými analogy. V prvních třiceti minutách má Fiasp o 74 % intenzivnější působení než klasický aspart. Inzulin Fiasp byl testován v sérii studií ONSET, z nichž čtyři jsou již dokončené. Potvrdila se superiorita v kontrole postprandiální glykemie při stejné frekvenci výskytu hypoglykemií v porovnání s klasickým aspartem. „Inzulin Fiasp znám z testování v klinické studii, kdy jsme s ním byli velmi spokojeni. Těším se, až se dostane do běžné klinické praxe, a věřím, že posune kontrolu postprandiálních glykemií blíže k normálním hodnotám,” uzavřel doc. Prázný.

Hledáme ideální antidiabetikum
Podle prof. MUDr. Martina Haluzíka, CSc., z Centra experimentální medicíny IKEM, Praha, by ideální antidiabetický lék měl být bezpečný, měl by chránit beta buňky a měl by účinně kompenzovat glykemii. To ale není všechno. Požadavky na antidiabetika se v posledních letech velmi výrazně zvýšily. Připomeňme, že díky prof. S. Nissenovi a jeho metaanalýze (ne zcela správné, jak se později ukázalo) označující rosiglitazon za lék kardiovaskulárně nebezpečný byla stanovena velmi přísná pravidla pro to, jak musejí být nová antidiabetika testována před tím, než se dostanou na trh. Tak se zcela změnilo paradigma léčby diabetu a diabetologové se začali daleko více orientovat na kardiovaskulární (KV) riziko. Během posledních let diabetologie získala léky, které kromě kontroly hyperglykemie dokážou snížit i KV riziko u rizikových osob s diabetem 2. typu.
Proč bychom se KV rizikem vůbec měli zabývat? Stále je to nejčastější příčina úmrtí pacientů s diabetem. 79 % diabetiků 2. typu je obézních či má nadváhu, 63 % z nich má vysoký krevní tlak (nemluvě o těch, kteří unikají diagnóze hypertenze) a 70 % má dyslipidemii. Studie jako ACCORD či UKPDS navíc ukázaly, že i relativně těsná kontrola glykemie s použitím tradičních antidiabetik dokáže pouze mírně snížit riziko KV komplikací a mortalitu výrazně neovlivní. Kardiovaskulární rizikovost pacienta nespočívá pouze v dysbalanci glukózového metabolismu a tento poznatek klade zcela nový požadavek na moderní antidiabetika: účinek nejen na snížení krevního cukru, ale také na ochranu srdce a cév.

Liraglutid odpovídá novému paradigmatu
Studií testující KV bezpečnost disponuje agonista GLP-1 receptoru liraglutid, který byl ve studii LEADER porovnáván s placebem u pacientů s vysokým KV rizikem. 80 % nemocných s neuspokojivě kompenzovaným diabetem již mělo historii KV příhody. Ukázalo se, že léčba liraglutidem významně snížila kombinovaný kardiovaskulární cíl a potvrdila hypotézu, že liraglutid je nejen bezpečný, ale má také kardiovaskulárně příznivé účinky. „LEADER byla první studií s inkretiny, která vyšla pozitivně,“ připomněl prof. Haluzík a dodal, že v klinické praxi většinou nelze pacientovi věnovat tolik času jako v klinické studii a jeho motivace je také omezená, proto data z reálné klinické praxe mohou vypadat trochu odlišně než data z velkých kontrolovaných klinických studií. Přesto jsou tyto studie užitečným vodítkem: pomáhají odhadnout, co lze od jednotlivých léků po jejich přidání do terapie očekávat. Například liraglutid dokázal v jednotlivých zemích snížit glykovaný hemoglobin o 0,8–1,6 % dle DCCT a tělesnou hmotnost zredukoval o 2,6–4,0 kg. Prof. Haluzík upozornil, že zatímco snížení glykovaného hemoglobinu zajímá především diabetology, pacienti naopak ocení redukci hmotnosti. Dokládají to např. výsledky studie porovnávající pohled pacientů na inhibitory DPP-4 a agonisty GLP-1 receptoru. Podle studie by si dvě třetiny pacientů, především těch obéznějších, vybraly agonistu GLP-1 receptoru, a to i přesto, že se jedná o léčbu injekční. „Podaří-li se pacientovi při léčbě diabetu zredukovat tělesnou hmotnost, je to pro něj silný motivační prostředek adherence ke stávající terapii,“ řekl prof. Haluzík. „Ještě však bude nějakou dobu trvat, než se pozitivní výsledky kardiovaskulárních studií s novými antidiabetiky odrazí v léčebných doporučeních. Na druhou stranu u pacientů s vysokým rizikem, zejména těch, kteří se podobají populacím vybíraným do studií, bychom měli v léčebné rozvaze kardioprotektivní antidiabetika upřednostňovat již nyní.“

České klinické zkušenosti s Xultophy
Fixní kombinace v léčbě zažívají návraty a pády, a to z různých důvodů. Zejména tabletové fixní kombinace trpí nedostatečnou flexibilitou dávkování. Tento parametr však podle některých pohledů není zas tak významný: zvýší-li fixní kombinace pacientovu compliance, pacient dostane vyšší kumulativní dávku léku, než když jednotlivé tabletky vynechává či vůbec neužívá. První injekční fixní kombinace bazálního analoga a agonisty GLP-1 receptoru (Xultophy) je na českém trhu již sedm měsíců a zkušenosti a výsledky léčby českých lékařů jsou podobné těm, které jsou známy z klinických studií.
Prof. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z Interní kliniky LF UK a FN Plzeň, upozornil na patofyziologické i klinické výhody kombinace bazálního inzulinu s inkretinovým analogem. Příznivé je ovlivnění lačné glykemie inzulinovým analogem a postprandiální glykemie inkretinem, a to za velmi nízkého rizika vzniku hypoglykemie. V současných guidelines je tato kombinace u diabetiků 2. typu dokonce dána na roveň intenzifikovanému inzulinovému režimu, který s sebou však nese nejen nutnost častějších injekcí, ale také výrazně vyšší riziko hypoglykemie.
Zmiňovaná fixní dvojkombinace liraglutidu a bazálního analoga má praktickou výhodu. Umožňuje pacientovi aplikovat až 1,8 mg liraglutidu (společně s 50 jednotkami bazálního inzulinového analoga), což se příznivě odrazí nejen na kompenzaci diabetu, ale také na vývoji tělesné hmotnosti. Studie DUAL 5 ukázala, že pacienti randomizovaní do skupiny užívající fixní kombinaci dosáhli téměř v 70 % cílové kompenzace. Redukce hmotnosti na této léčbě byla akcentována zcela opačným trendem vývoje hmotnosti v kontrolní skupině léčené bazálním analogem glargin (pacienti několik kilogramů přibrali). „Klinik by neměl zapomínat ani na rozdílný výskyt hypoglykemie. Nejenže skupina léčená fixní kombinací užívala menší celkové množství inzulinu, ale také měla podstatně méně hypoglykemií,“ upozornil prof. Rušavý a dodal, že dle jeho půlročních klinických zkušeností s podáváním fixní kombinace liraglutidu a bazálního inzulinu lze očekávat velmi vysokou adherenci pacientů k léčbě.
Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z III. interní gerontometabolické kliniky LF HK a FN v Hradci Králové srovnala svůj pohled na fixní kombinaci před jejím uvedením na trh a nyní. Jak v klinické studii, tak nyní v reálné praxi byla její zkušenost jednoznačně pozitivní. Zejména díky snadné aplikaci a jednoduché titraci se jedná o lék pohodlný pro pacienta. „Po sedmi měsících zkušeností vidím fixní kombinaci liraglutidu s bazálním inzulinem jako velmi efektivní přípravek, který lze na rozdíl od MDI režimu předepsat s nutností jen minimálního selfmonitoringu,“ vyzdvihla doc. Šmahelová a dodala, že dvojkombinační lék adresuje nejen absolutní, ale také relativní inzulinovou rezistenci a je vhodný i pro pacienty s diabetem 2. typu, kteří stále mají zachovanou vlastní sekreci inzulinu.
I MUDr. Jindřich Olšovský z II. interní kliniky FN u svaté Anny v Brně vidí kombinační terapii bazálním inzulinem a agonistou GLP-1 receptoru jako vhodnou alternativu MDI režimu pro pacienty, kteří potřebují intenzifikaci léčby. Tato kombinace na rozdíl od MDI vyžaduje méně náročnou spolupráci pacienta, klade menší nároky na edukaci, a je tak jednodušší nejen pro diabetika, ale také pro jeho ošetřující tým. Neměli bychom zapomínat ani na přídatné benefity, zejména redukci hmotnosti a snížení krevního tlaku. „Domnívám se, že nový léčivý přípravek umožní, abychom v klinické praxi mohli podávat dříve po metforminu bazální inzulin a návazně na něj kombinaci inzulinu s agonistou GLP-1 receptoru,“ uvedl MUDr. Olšovský a připomněl celosvětový problém několikaletého odkládání zahájení inzulinoterapie u diabetiků 2. typu i přesto, že je taková léčba plně indikována.
Přednášející se na sympoziu shodli, že diabetolog by měl léčit nejen diabetes, ale především pacienta. A pacient má kromě diabetu řadu dalších onemocnění, má svou vlastní preferenci životního stylu a má fyzické a mentální limitace, ke kterým je nutné při plánování léčby přihlížet. Lékař tak pracuje s unikátním zadáním, pro něž není vždy stejné řešení. Zejména u pacienta, který není ochotný se svou nemocí intenzivně zabývat, aplikovat několik injekcí denně a často si měřit glykemii, je třeba volit jednoduchý, avšak stále dostatečně účinný režim, který jeho diabetes zvládne s pouze jednoduchou titrací dle ranní glykemie. „Bazální inzulin často nestačí ke kompenzaci cílových hodnot diabetika 2. typu, anebo stačí, avšak pouze na omezenou dobu. A čím později je nasazen, tím kratší dobu stačí. Jsme proto brzo nuceni léčbu intenzifikovat a je dobře, že tu máme novou účinnou možnost,“ uzavřel MUDr. Olšovský.