Kliničtí onkologové mohou svým pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) v současnosti nabídnout tři varianty systémové léčby. Chemoterapii, cílenou léčbu a imunoterapii. Zatím nejvíce využívají chemoterapii na bázi cisplatiny se snadno predikovatelnými, ale zároveň poměrně limitovanými účinky.
Benefitem cílené (terčové) terapie je její přesné zaměření na identifikované ložisko. Tato léčba je rychlá, většina pacientů na ni reaguje, ovšem jde o krátkodobý efekt a také bývá problém s vyvinutím rezistence. Naopak imunoterapie mívá nižší míru odpovědí, ale ty jsou obvykle déletrvající s fází plató na konci křivky přežití. Otázka zůstává, jak vytipovat, kteří pacienti budou z léčby profitovat.
Právě efektem imunoterapie u konkrétních pacientů s NSCLC i uroteliálními nádory a prediktivním testováním odpovědi na léčbu se zabývalo satelitní sympozium společnosti MSD v rámci XXIV. jihočeských onkologických dnů uspořádaných v říjnu tohoto roku v Českém Krumlově.
Jak uvedl prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky VFN, ÚVN a 1. lékařské fakulty UK v Praze, znovuobrození imunoterapie v onkologii nejvíce souvisí s klinickým využitím inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi (check-point inhibitorů), kterými jsou cytotoxický T lymfocytární antigen (CTLA-4), receptor PD-1 (protein programované buněčné smrti) a jeho ligand PD-L1. Léčba založená na protilátkách inhibujících tyto body výrazně zlepšuje protinádorovou imunitní odpověď.
Nový standard léčby
Účinnost i bezpečnost humanizované monoklonální protilátky proti PD-1 pembrolizumabu potvrdila série studií programu KEYNOTE. Lék byl v České republice schválen k léčbě pokročilého NSCLC s vysokou expresí PD-L1 (skóre nádorového podílu – TPS – činilo 50 % a více).
Studie třetí fáze KEYNOTE-024 srovnávala účinky pembrolizumabu v monoterapii s chemoterapií na bázi platiny v první linii. Celkem 305 pacientů s metastazujícím NSCLC s PD-L1 pozitivitou bylo rozděleno na dvě ramena s tím, že primárním cílem bylo dosáhnout co nejdelší doby do progrese. Sekundárním endpointem pak porovnat celkové přežití nemocných, objektivní léčebné odpovědi a bezpečnost léčiva.
U skupiny užívající pembrolizumab činil medián přežití bez progrese 10,3 měsíce ve srovnání s 6 měsíci u pacientů s chemoterapií. Došlo tedy k výraznému prodloužení doby bez progrese (hazard ratio – HR 0,50) a také celkové přežití bylo delší o 40 % (HR 0,60 %). Déle trvala i léčebná odpověď a došlo ke zvýšení četnosti objektivních odpovědí, 45 % vs. 28 %. Při léčbě pembrolizumabem bylo doloženo 6 kompletních odpovědí.
Podle prof. Petruželky představuje studie KEYNOTE-024 doklad o tom, že je pembrolizumab novým standardem první linie léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, a to jak u skvamózních, tak i neskvamózních nádorů při vysoké expresi PD-L1 (≥ 50 %). „V první linii léčby NSCLC v kategorii 1 je pembrolizumab jedinou možnou terapií, jestliže je exprese PD-L1 ≥ 50 % a je vyloučena přítomnost řídících mutací,“ uvedl prof. Petruželka.
„Cítíme, že je zde velká potřeba systémové léčby, ze které by naši pacienti profitovali.“
prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc.,
přednosta Urologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole, Praha
Pembrolizumab uroteliálních nádorů
Prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc., přednosta Urologické kliniky FN v Motole a 2. lékařské kliniky UK v Praze, shrnul omezené účinky systémové chemoterapie v první linii léčby pokročilých uroteliálních nádorů. Všichni pacienti poměrně rychle progredují, průměrné celkové přežití i v té nejlepší prognostické skupině je jen zhruba 30 měsíců, v té nejhorší kolem devíti měsíců.
Zároveň u více než 50 % pacientů s pokročilým uroteliálním nádorem není možné cisplatinu podat s ohledem na komorbidity, celkový stav i renální funkce. „Cítíme, že je zde velká potřeba systémové léčby, ze které by naši pacienti profitovali,“ konstatoval prof. Babjuk. „Imunoterapie u uroteliálních nádorů se nabízí především s ohledem na vysokou frekvenci
mutací,“ dodal.
Účinky imunoterapie prostřednictvím pembrolizumabu i u tohoto typu nádorů ověřovaly studie programu KEYNOTE. Konkrétně do KEYNOTE-045 byli zařazeni pacienti s uroteliálním karcinomem s progresí po 1‒2 liniích chemoterapie na bázi platiny, případně s recidivou během roku po perioperační chemoterapii s platinou. První skupina nemocných užívala pembrolizumab, druhá některou z variant chemoterapie, paclitaxel, docetaxel či vinflunin.
Studie primárně sledovala celkové přežití pacientů, kdy nemocní s pembrolizumabem profitovali z léčby v poměru 10,3 měsíce ku 7,4 měsíce s chemoterapií. Naopak u druhého endpointu, doby do progrese, nebyl rozdíl mezi imunoterapií a chemoterapií nijak signifikantní s ohledem na to, že činil 2,1 versus 3,1 měsíce. Naopak četnost objektivních odpovědí byla 21,1 versus 11,0 %.
Jak shrnul prof. Babjuk, pembrolizumab je první látka s prokázaným prodloužením OS u pacientů s uroteliálním nádorem ve druhé linii léčby po předchozí chemoterapii na bázi platiny.
Do další studie, KEYNOTE-052, byli zařazeni pacienti s pokročilým uroteliálním nádorem, které nebylo možné předléčit chemoterapií. Všichni nemocní užívali pembrolizumab, lékaři primárně sledovali objektivní léčebné odpovědi a zároveň prediktivní význam exprese PD-L1. Objektivní odpověď se objevila u 24 % pacientů, z toho celková u 6 % a částečná u 18 % pacientů. „Studie prokázaly, že léčba je evidentně efektivní. Ovšem stále z ní profituje pouze čtvrtina pacientů. Tedy jistě jde o průlom, ale stále ne takový, jaký bychom si u uroteliálních nádorů představovali,“ konstatoval prof. Babjuk.
Studie zároveň neprokázala spojitost efektu léčby a exprese PD-L1. Pembrolizumab v první linii bude dále testován v rámci studie třetí fáze KEYNOTE-361.
Prediktivní testování odpovědí
Velkou pozornost auditoria vzbudila také část sympozia věnovaná prediktivnímu testování odpovědí na imunoterapii. Byť potenciálních biomarkerů není málo, standardizovaná je v současnosti pouze analýza PD-L1. Konsenzus testování tohoto ligandu existuje napříč několika odbornými společnostmi ČLS JEP, konkrétně České onkologické společnosti, České pneumologické a ftizeologické společnosti, Společnosti českých patologů a také Všeobecné zdravotní pojišťovny. Jak uvedl prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D., přednosta Ústavu patologie 1. LF UK a VFN v Praze, při reportování výsledku uvádí patologové vždy klon protilátky použitý k vyšetření (22C3 nebo 28-8), stejně jako procento pozitivity TPS, kdy PD-L1 negativní nádor je TPS < 1 % a PD-L1 pozitivní nádor = TPS ≥ 1 %. Exprese PD-L1 se vyšetřuje u všech histologických typů nemalobuněčného karcinomu plic na vyžádání klinického lékaře. Pro imunoterapeutické přípravky dostupné v současnosti, tedy pembrolizumab a nivolumab, lze použít stejnou metodu vyšetření.
Na druhou stranu platí, že nádorová tkáň je s ohledem na expresi PD-L1 velmi heterogenní, a otázkou zůstává, zda testovat primární nádor či metastázu, archivní biopsii či rebiopsii. V souvislosti s prediktivním významem exprese PD-L1 u NSCLC zmínil prof. Dundr studii KEYNOTE 001, která poměrně zřetelně rozlišila délku přežití u pacientů, kteří měli procento pozitivity TPS od 1 do 49, a těch s nádorovým podílem rovným či větším 50 %.
Jinou roli v predikci odpovědi na imunoterapii ovšem hraje PD-L1 u uroteriálního karcinomu. Zde se totiž závěry jednotlivých studií (viz KEYNOTE-012, KEYNOTE-045, KEYNOTE-052 a KEYNOTE-361) liší. „Ukazuje se, že například mutační load je asi lepší prediktor než PD-L1,“ konstatoval prof. Dundr s tím, že zde je nutno věnovat zvýšenou pozornost hodnocení dalších prediktivních markerů.
Jde mj. o analýzu exprese genů (RNA) spojených se signalizací IFN-y či s cytotoxickými Th8 lymfocyty. Dalším biomarkerem může být vysoký mutační load (TML – tumor mutation load) u karcinomu plic, uroteliálních karcinomů i u kolorektálních karcinomů, který byl stanoven jako ≥ 17 mutací na megabázi nukleotidů. Avšak jak uvedl prof. Dundr, stanovení mutačního loadu je sice technicky proveditelné, ale drahé a české zdravotní pojišťovny jej v současnosti nehradí.
Dalším biomarkerem můžou být i neoantigeny, jejichž vznik souvisí právě s vysokým mutačním loadem. Konkrétně, jestliže je hodně mutací, je vyšší pravděpodobnost jejich vzniku. Klinický význam je zde v tom, že každý pacient má jiné neoantigeny, což umožňuje individualizaci terapie. Dalším markerem je mikrosatelitová instabilita (MSI), kde existují předpoklady, že nádory MSI mají lepší prognózu a budou lépe reagovat na léčbu.
Závěrem je shrnutí, že na relevantní hodnocení těchto biomarkerů je nutné si počkat. „Zatím narážíme na limity financování a v některých laboratořích i na metodiku, respektive nejednotnost v hodnocení těchto markerů,“ uzavřel prof. Dundr.